მეტასტაზები და კიბოს უჯრედის თვლემა

პაატა ხორავა

მეტასტაზირება კიბოს პროგრესირების ერთ-ერთი დამახასიათებელი ნიშანია, რომელიც ვლინდება მისი უჯრედების მიერ სხვა ორგანოების კოლონიზაციით ან იგივე ორგანოში ახალი მზარდი კერის გაჩენით. მეატსაზირება შემთხვევათა 90%-ში კიბოთი გამოწვეული სიკვდილის მიზეზია. მიუხედავად იმისა, რომ მეტასტაზი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს კიბოს გადარჩენაში, ის მხოლოდ ახლახან გახდა ინტენსიური კვლევის საგანი, სამეცნიერო ტექნოლოგიების განვითარების (განსაკუთრებით გენომის სწრაფი სეკვენირების) და ონკოგენეზის ახალი ექსპერიმენტული მოდელების შემუშავების წყალობით. ამან მნიშვნელოვნად გააფართოვა ჩვენი გაგება კიბოს ბუნების შესახებ.

როგორც კლინიკურმა დაკვირვებებმა, ასევე ექსპერიმენტულმა მოდელებმა აჩვენა, რომ პირველადი სიმსივნის გარდა, ორგანიზმში თანაარსებობს მრავალი მოცირკულირე და გავრცელებული კიბოს უჯრედი, რაც იწვევს კლინიკურად აშკარა მეტასტაზების განვითარებას კიბოს მიძინების შემდეგ (CD - Cancer Dormancy). კლინიცისტები მეტასტაზირებას განსაზღვრავენ, როგორც დროის პერიოდს პირველადი სიმსივნის მოცილებასა და შემდგომ კიბოს რეციდივს შორის. ტერმინი „მეტასტაზი“ იმეორებს ტერმინს „ლატენტური პერიოდი“ ან „ლატენტურობა“. ეს ყველაფერი ახასიათებს მეტასტაზირებს, როგორც ძალიან რთულ პროცესს, რისთვისაც შემოთავაზებულია მრავალი მოდელი, კონცეფცია და ჰიპოთეზა. ეს პუბლიკაცია საშუალებას გვაძლევს ყურადღება მხოლოდ რამდენიმე მათგანზე გავამახვილოთ.

 

კონცეპტუალური კონფლიქტები

მიუხედავად იმისა, რომ ზოგიერთ ავთვისებიან სიმსივნეს აქვს საერთო თვისებები და პათოგენეზის ეტაპები, ხაზგასმით უნდა აღინიშნოს, რომ მათი განსხვავებები წარმოშობის, ზრდის ტემპის, მეტასტაზირების დროის, ორგანოების ლოკალიზაციისა და ლატენტური პერიოდის მიხედვით არ უჭერს მხარს მეტასტაზების ფორმირების ერთიანი კონცეფციის მიღებას. ეს კონცეფცია ხსნის მათი განხორციელების მრავალფეროვნებას ერთიანი ნიმუშით -  მისი მექანიზმების მკაცრად განსაზღვრული თანმიმდევრობით, ძირითადად განპირობებული სტოქასტური ბუნებით გენომური და ეპიგენომური ცვლილებების წარმოშობის სიმსივნურ უჯრედებში. კიბოთი დაავადებულ თითოეულ პაციენტს აქვს სიმსივნის პათოგენეზის საკუთარი მოზაიკა, რაც ამართლებს და განაპირობებს ინდივიდუალური მკურნალობის თანამედროვე ტენდენციას. ონკოლოგიაში არსებობს კანცეროგენეზის მრავალი მოდელი, რომლებიც მხოლოდ ნაწილობრივ ხსნის დაკვირვებულ მოვლენებს. დამახასიათებელია, რომ მეტასტაზირების მტკიცებულებების მნიშვნელოვანი ნაწილი მიღებულია თაგვებზე შემუშავებული ექსპერიმენტული მოდელებიდან, რომლებშიც გადანერგილია ადამიანის კიბოს უჯრედები. ეს ბუნებრივად იწვევს სკეპტიციზმს თაგვის მოდელის შედეგების კლინიკური გადაწყვეტილების მიღების პროცესში გადაცემის შესაძლებლობასთან დაკავშირებით [1]. შეუძლებელია არ აღინიშნოს თაგვის მოდელების მიმართ სულ მცირე სამი ფუნდამენტური წინააღმდეგობა. პირველ რიგში, შეუძლებელია თაგვებში პირველადი სიმსივნის ან მეტასტაზების პროგრესირების დროის მსვლელობის რეპროდუცირება თაგვების შეუდარებლად მოკლე სიცოცხლის ხანგრძლივობის გამო ადამიანებთან შედარებით. თაგვებს არ შეუძლიათ კიბოს სიმსივნეების ხანგრძლივი ლატენტური პერიოდის გამოვლენა.

მეორეც, თაგვებისა და ადამიანების ფიზიკური ზომები შეუდარებელია, ამიტომ თაგვებში კიბოს სიმსივნის პროგრესირების კინეტიკა ზუსტად არ ასახავს ადამიანებში არსებულს. ბოლოს, თაგვებსა და ადამიანებში იმუნური სისტემის ორგანიზაცია მნიშვნელოვნად განსხვავდება მრავალი თვალსაზრისით. მეტასტაზირების ექსპერიმენტების მნიშვნელოვანი რაოდენობა ტარდება ადამიანის სარძევე ჯირკვლის კიბოს უჯრედებზე, თაგვისა და ადამიანის რეპროდუქციულ სისტემებს შორის ფუნდამენტური ფუნქციური და ანატომიური განსხვავებების იგნორირებით.

ექსპერიმენტული მოდელების ვალიდურობის შესაფასებლად ყველაზე ადეკვატური კრიტერიუმი იქნება მათი ანალოგია კლინიკურ მონაცემებთან გენომურ, ტრანსკრიპტომულ და პროტეომიკურ დონეზე ცვლილებების შესახებ. ადამიანებში მეტასტაზირების პროცესის შესწავლის შეზღუდული შესაძლებლობების მიუხედავად, მეტასტაზირების ექსპერიმენტული მოდელების შესახებ განხილვა[1] დროული და სასარგებლოა და ახლა ჩვენ პრიორიტეტს მივანიჭებთ კლინიკურ მონაცემებს.

 

მეტასტაზური კასკადი

მეტასტაზები რთული, მრავალსაფეხურიანი პროცესით, განსაკუთრებით სხვადასხვა სცენარით ვითარდება. კლასიკურად, მეტასტაზები იწყება პირველადი სიმსივნისგან ზოგიერთი უჯრედის მოცილებით და მიმდებარე სტრომაში მათი შეჭრით. შემდეგ ეს უჯრედები აღწევენ ადგილობრივ ლიმფურ ან სისხლძარღვებში, გადარჩებიან სისხლის მიმოქცევასა და ნიშებში და შემდეგ კოლონიზაციას უკეთებენ სამიზნე ორგანოებს, სადაც ისინი ადაპტირდებიან, შემდგომში ქმნიან კლინიკურად აშკარა სიმსივნურ სიმსივნეს. კოლონიზაციის ეტაპიც მრავალსაფეხურიანია. ამრიგად, შორეულ ორგანოში შეჭრის შემდეგ, დისემინირებული კიბოს უჯრედები (DCs) ქმნიან მიკრომეტასტაზებს, რომლებსაც შეუძლიათ შევიდნენ არაპროგნოზირებადი ხანგრძლივობის ლატენტურ პერიოდში (ეს შეიძლება გაგრძელდეს ათწლეულების განმავლობაში), რის შემდეგაც მიკრომეტასტაზების ზრდა ხელახლა აქტიურდება, აზიანებს სამიზნე ორგანოს და მეტასტაზირდება ახალ ორგანოებში სისხლის მიმოქცევის გზით. იმის გადასაჭრელად, თუ რომელ კიბოს უჯრედებს აქვთ მეტასტაზების წარმოქმნის პოტენციალი და რა მექანიზმებით, შემოღებულ იქნა მეტასტაზური ღეროვანი უჯრედების (MSCs) [2, 3] და კიბოს უჯრედების პლასტიურობის [4, 5] ცნებები. ეს პლასტიურობა ვლინდება, მაგალითად, უჯრედების ეპითელურ-მეზენქიმური და მეზენქიმურ-ეპითელური ტრანსფორმაციების უნარში. ეპითელურ-მეზენქიმური ტრანსფორმაციის დროს, კარცინომის უჯრედები იძენენ მეზენქიმურ მახასიათებლებს, რაც მათ ანიჭებს მოძრაობისა და მეტასტაზური სტადიების კასკადის დაწყების უნარს. დისემინაციის ადგილებში, მიგრირებული კიბოს უჯრედები გადიან ეპითელურ-მეზენქიმური ტრანსფორმაციის შექცევადობას, ეპითელური უჯრედების ფენოტიპის აღდგენასა და შესაბამისად, მოძრაობის უნარის დაკარგვას. კიბოს უჯრედების ფენოტიპების რეპროგრამირება მოიცავს როგორც გენეტიკურ, ასევე ეპიგენეტიკურ პროცესებს, რომლებიც ცვლის გენების ექსპრესიასა და აქტივობას უჯრედებში გარეშე სიგნალების გავლენის ქვეშ [4-7].

ონკოგენეზის ანალიზის სამეცნიერო ტექნოლოგიების სწრაფი განვითარების მიუხედავად, მისი ეტაპების ზემოხსენებული ფენომენოლოგია ზოგადად უდავო რჩება და დებატები მათი გაშლის სივრცე-დროით თანმიმდევრობას ეხება. გონივრულია მეტასტაზის ეტაპების განხილვა დავიწყოთ დისემინაციის დაწყების მომენტის გათვალისწინებით, რადგან ეს ასევე საშუალებას გვაძლევს ნაწილობრივ ვუპასუხოთ კითხვას, თუ რომელი უჯრედები იწყებენ მეტასტაზირებას. ექსპერიმენტული და კლინიკური მტკიცებულებების დაგროვებით, ახლა უკვე შეიცვალა წინა შეხედულება, რომ მეტასტაზი სიმსივნის პროგრესირების მხოლოდ გვიანი ეტაპია. თავიდანვე უნდა აღინიშნოს, რომ თავად მეტასტაზური პროგრამა, ისევე როგორც ონკოგენეზის სხვა პროგრამები, არ არის უნიკალური მხოლოდ ავთვისებიანი სიმსივნეებისთვის და არ იქმნება მათ მიერ, არამედ ინტეგრირებულია. მეტასტაზირების პროგრამის პათოლოგიური ორიენტაცია ვლინდება მაშინ, როდესაც უჯრედები ავითარებენ ისეთ თვისებებს, როგორიცაა თვითზრდა შიდა ზრდის სიგნალებით, ზრდის შემაფერხებელი სიგნალების იგნორირება, უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის თავიდან აცილება, შეუზღუდავი რეპლიკაცია და იმუნური მეთვალყურეობის თავიდან აცილება - ანუ როდესაც მათ აქვთ ავთვისებიანი სიმსივნის ატრიბუტების ცნობილი ნაკრები [4]. ნაწლავის ანთების დროს, პაციენტების პერიფერიულ სისხლში მოცირკულირე ეპითელური უჯრედები აღმოჩენილია [8]. ექსპერიმენტულ მოდელში, არატრანსფორმირებულ სარძევე ჯირკვლის უჯრედებს შეეძლოთ ფილტვებში დისემინირებული უჯრედების ზრდა და ონკოგენური აქტივაციის შემდეგ ავთვისებიანი ზრდის გამოვლენა [9]. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სადინრის კარცინომა in situ, დისემინაცია და მიკრომეტასტაზირება მათი განვითარების ადრეულ ეტაპზე ვლინდება [10]. ერთად აღებული, ეს მონაცემები იმსახურებს იმის მტკიცებულებას, რომ ეპითელური უჯრედების დისემინაცია შეიძლება მოხდეს ძალიან ადრე, თუნდაც წინამორბედი დაზიანებების გამოვლენამდე. სავსებით შესაძლებელია, რომ ასეთი უჯრედების ავთვისებიანი სიმსივნე იყოს პასუხისმგებელი პირველადი სიმსივნის არარსებობაზე [11].

 

მეტასტაზური უჯრედები.

მეტასტაზების წყაროები შეიძლება იყოს არატრანსფორმირებული უჯრედები, რომლებიც დისემინაციის შემდეგ ავთვისებიანობას განიცდიან, ან პირველადი სიმსივნური უჯრედები. კიბოს უჯრედების პოპულაციების ცნობილი ჰეტეროგენულობა ბუნებრივად იწვევს კითხვას: რომელი კონკრეტული უჯრედები ახორციელებენ მეტასტაზირებას? ონკოლოგიაში მეზენქიმური ღეროვანი უჯრედების კონცეფციის დანერგვის რამდენიმე წინაპირობა არსებობს. მათ შორის მრავალი კარცინომის იერარქიული ორგანიზაცია, რომელშიც მხოლოდ რამდენიმე უჯრედს აქვს კიბოს ინიცირების უნარი, ასევე კარცინომების კლონური ევოლუცია, რაც მათ უჯრედულ შემადგენლობაში მნიშვნელოვან ჰეტეროგენულობას ქმნის [2, 3]. მეზენქიმური ღეროვანი უჯრედების (MSC) განსაზღვრულია, როგორც ნებისმიერი DCC (დისიიმინირებული კიბოს უჯრედი), რომელსაც შეუძლია მაკროსკოპული სიმსივნური სიმსივნის ხელახლა ინიცირება შორეულ ორგანოებში. MSC შეიძლება უკვე წარმოიქმნას პირველად სიმსივნეში მეტასტაზური პროცესის გამოწვევების დასაძლევად საჭირო თვისებებით, ან შეიძლება წარმოიშვას DCC -ებიდან, რომლებიც აღადგენენ სიმსივნის ზრდის ინიცირების კომპეტენციას კიბოს უჯრედის თვლემის შემდეგ. MSC კონცეფციის დასაბუთება ეფუძნება იმ ფაქტს, რომ ონკოგენეზის მოდელებში, მხოლოდ კიბოს უჯრედების პოპულაციას, რომელსაც აქვს კიბოს ღეროვანი უჯრედების მახასიათებლები, შეუძლია მეტასტაზების გენერირება, შესაბამისად, სპეციალიზებული ნიშების გამოყენებით. სიგნალიზაციის გზები და ტრანსკრიფციული ქსელები, რომლებიც დამახასიათებელია კიბოს ღეროვანი უჯრედებისთვის [2, 3]. მეზენქიმური ღეროვანი უჯრედების (MSC) კლინიკური გამოვლენა რთულია და მათი არსებობის პირდაპირი მტკიცებულება არ არსებობს, ამიტომ მკვლევარების რეაქციები MSC კონცეფციაზე საკამათოა.

 

მეტასტაზური თვისებების წყაროები.

ონტოგენეზის განმავლობაში, სხეულის სხვადასხვა ქსოვილში უჯრედების გენომი, მრავალი ფაქტორის გავლენის ქვეშ, სხვადასხვა ხარისხით არასტაბილურია, განსაკუთრებით იმ უჯრედებში, რომლებიც გადაგვარდნენ ავთვისებიან სიმსივნურ უჯრედად.   ახალი თაობის მასიურად პარალელური სეკვენირების ტექნოლოგიების გამოყენება საშუალებას იძლევა გენომის, მისი ეგზონებისა და ტრანსკრიპტების სწრაფი ანალიზის ერთ უჯრედიან დონეზე. კიბოს უჯრედებში დნმ-ში მრავალი მუტაციური ცვლილება იქნა აღმოჩენილი და იდენტიფიცირებული ცვლილებების მოცულობა და მათი მრავალფეროვნება კიბოს სხვადასხვა ფორმებში იმდენად დიდია, რომ ისინი აღემატება კლინიცისტებისა და ბიოლოგების უნარს, განმარტონ მათი მნიშვნელობა ონკოგენეზისთვის. დნმ-ის ეს ცვლილებები მოიცავს სხვადასხვა წერტილოვან მუტაციებს ეგზონებსა და ინტრონებში, ასევე ფართო მასშტაბიან დნმ-ის გადალაგებებს. ისინი გავლენას ახდენენ არა მხოლოდ უჯრედების პროლიფერაციასთან დაკავშირებულ გენებზე, მათ შორის სიგნალის გადაცემის მოლეკულებისა და უჯრედული ციკლის რეგულატორების კოდირებაზე, არამედ მეტაბოლიზმთან, ქრომატინის მოდიფიკაციასთან, ტრანსკრიფციასთან, mRNA-ს დამუშავებასთან და სხვა გენებზე. გარდა ამისა, გამოვლინდა ინტრა- და ქრომოსომებს შორის გადალაგებების სირთულე, რაც წარმოქმნის დნმ-ის თანმიმდევრობების ახალ კომბინაციებს [7]. კიბოს უჯრედის გენომში ცვლილებების ეს სირთულე მისი ორგანიზაციის სხვადასხვა დონის მრავალფეროვნებით, მრავალფეროვნებითა და ჩართულობით არის განპირობებული, წარმოადგენს გაფრთხილებას კიბოს პათოგენეზისა და მეტასტაზების გამარტივებული ახსნა-განმარტებების წინააღმდეგ, მათი ერთ ან თუნდაც რამდენიმე გენთან (ან მარკერთან) დაკავშირებასთან და სიმსივნური მარკერების ახალი თაობის ღირებულებისა და მნიშვნელობის ინტერპრეტაციასთან. ეპიგენეტიკური პროცესები უჯრედული ავთვისებიანობის კიდევ ერთ წყაროს წარმოადგენს. ისინი ვლინდება გენომურ ფუნქციონირებაში მიტოზური და/ან მეიოზური მემკვიდრეობითი ცვლილებებით, რომლებიც არ აიხსნება დნმ-ის ბაზისური თანმიმდევრობის ცვლილებებით და გამოწვეულია ქრომოსომული რეგიონების სტრუქტურული ადაპტაციებით, რომლებიც აგრძელებენ მათ შეცვლილ აქტივობას. ეპიგენეტიკური ცვლილებები შეიძლება მოხდეს მთელი ცხოვრების განმავლობაში - ემბრიონული სტადიიდან სიბერემდე - განვითარების ან ფიზიოლოგიური პროცესების, გარემო ფაქტორების ზემოქმედების ან, რაც მთავარია, შემთხვევითი მოვლენების შედეგად [12]. მათი გამოვლინებისას, ისინი შეიძლება ისეთივე ძლიერი იყოს, როგორც გენეტიკური ეფექტები, რაც ვლინდება მრავალსაფეხურიან და მრავალდონიან ქრომოსომულ დეზორგანიზაციაში, რომელიც გადაეცემა რამდენიმე თაობას მამრობითი და მდედრობითი ხაზებით და გარკვეულ ვითარებაში ასევე შექცევადია. მათ განხორციელებაში მონაწილეობს სხვადასხვა მოლეკულური პროცესი: ნუკლეინის მჟავების მეთილირება, ჰისტონის მოდიფიკაციები, ნუკლეოსომის პოზიციონირება დნმ-ზე, ტრანსკრიფციული კონტროლი დნმ-შემაკავშირებელი ცილებით და არაკოდირებული მცირე და გრძელი რნმ-ებით, ტრანსლაციური კონტროლი მიკრორნმ-ებით (~22 ნუკლეოტიდი) და რნმ-შემაკავშირებელი ცილებით. მათ შორის ყველაზე შესწავლილია დნმ-ის მეთილირება, რომელიც ხდება ციტოზინის ბაზაზე CpG დუბლეტის კონტექსტში და ჰისტონის მოდიფიკაციები (მეთილირება, აცეტილირება, ფოსფორილირება და ა.შ.) [13,14]. პოსტტრანსკრიფციული რეგულირება განსაკუთრებით რთულია. ის მოიცავს ურთიერთქმედების რთულ ქსელს რნმ-ის სხვადასხვა ტიპს შორის: ცილის კოდირების მესენჯერ რნმ-ები და არაკოდირებული რნმ-ები (გრძელი არაკოდირებული რნმ-ები, ფსევდოგენები და წრიული რნმ-ები). ეს რნმ ტრანსკრიპტები მოქმედებენ როგორც კონკურენტი ენდოგენური მიკრო რნმ „ღრუბლები“: ისინი ურთიერთობენ და არეგულირებენ ერთმანეთს კომპლემენტარული მიკრორნმ-ების შეკავშირებისთვის კონკურენციით [15]. თავდაპირველად უჯრედებში აღმოჩენილი, როგორც გენომის ექსპრესიისა და ცილის ტრანსლაციის რეგულატორები, მიკრო რნმ-ები, როგორც ირკვევა, სტაბილური ფორმით ცირკულირებენ სხვადასხვა სხეულის სითხეებში, მათ შორის სისხლში, და შეიძლება წარმოადგენდნენ სიმსივნის პროგრესირების დიაგნოსტიკური და პროგნოზული ბიომარკერების ახალ თაობას.

 

ნიშები.

სისხლის მიმოქცევაში მოხვედრის შემდეგ და შორეულ ორგანოში გავრცელებამდე, მიგრირებად კიბოს უჯრედებს სჭირდებათ შუალედური თავშესაფარი (რომელსაც ნიშა ეწოდება) თვითშენარჩუნების გასაადვილებლად. კიბოს უჯრედები, განსაკუთრებით პროსტატის უჯრედები, ხშირად იკავებენ ძვლის ტვინს, მაგრამ ეს არ არის მათი ერთადერთი ნიშა. ყველა ორგანოში, მათ შორის ტვინშიც, ღეროვანი და წინამორბედი უჯრედების აღმოჩენით, მათთვის ნიშების არსებობას ვარაუდობენ. ღეროვანი უჯრედების მახასიათებლებით აღჭურვილ ცირკულირებად კიბოს უჯრედებს შეუძლიათ გაიზიარონ თავიანთი მშობლიური ნიშები ჯანმრთელ ღეროვან უჯრედებთან. ნიშა შეიძლება იყოს ხელსაყრელი გარემო კონკრეტულ ორგანოში ცირკულირებადი კიბოს უჯრედებისთვის, ან ეს უჯრედები თავად ქმნიან ნიშას საკუთარი თავისთვის. პერივასკულარული სივრცე ხშირად შეიძლება ნიშის ფუნქციას ასრულებდეს. სწორედ ტვინის კაპილარების გასწვრივ წარმოიქმნება სარძევე ჯირკვლისა და ფილტვის კიბოს უჯრედების, ასევე მელანომის მრავალშრიანი კლასტერები [3].

 

მეტასტაზირების ორგანოტროპიზმი.

კიბო უნდა განვიხილოთ არა როგორც განვითარების პროგრამა, არამედ როგორც ევოლუციური პროცესი, რომლის დროსაც მეტასტაზური მედიატორები ფუნქციონირებენ როგორც ფაქტორები, რომლებიც ოდნავ ზრდიან მეტასტაზური კასკადის ერთი ან მეტი ეტაპის წარმატებით დასრულების ალბათობას [16]. ერთ-ერთი ასეთი ეტაპია სხვა ორგანოში გავრცელება. სოლიდური კიბოს სიმსივნეები ავლენენ შესანიშნავ მრავალფეროვნებას მათი მეტასტაზირების ორგანოტროპიზმის მხრივ. ზოგიერთი უპირატესობას ანიჭებს მხოლოდ ერთ ორგანოს, ზოგი კი კოლონიზაციას უკეთებს რამდენიმე ორგანოს (იხილეთ ცხრილი) სხვადასხვა ლატენტური პერიოდით. ​​ცხრილში წარმოდგენილია მხოლოდ ზოგიერთი კიბოს საერთო სამიზნე და ლატენტური ნიმუშები. კოლორექტალური კიბოს შემთხვევაში სელექციურობა შეიძლება აიხსნას მოცირკულირე კიბოს უჯრედების მიგრაციის გზის თავისებურებებით. კაპილარების სტრუქტურული ორგანიზაციის სპეციფიკა კიდევ ერთი ფაქტორია, რომელიც განსაზღვრავს მეტასტაზების ორგანოტროპიზმს. ამრიგად, ძვლის ტვინისა და ღვიძლის კაპილარების ენდოთელიუმის ფენესტრაცია (პენეტრაცია) უფრო ხელსაყრელია მეტასტაზებისთვის, ვიდრე ტვინის კაპილარების ენდოთელიუმის უწყვეტობა [3, 8, 11, 16-18]. გავრცელებული კიბოს უჯრედების გადარჩენა (ზრდა-განვითარება) შორეულ ორგანოში განისაზღვრება არა მხოლოდ მათი ახალ მიკროგარემოში გადარჩენისა და მისი ზრდის აქტივაციის ხელშეწყობის უნარით, არამედ ორგანიზმის ზოგადი მდგომარეობითაც. ვარაუდობენ, რომ მეტასტაზების ორგანოტროპიზმი შეიძლება მომზადდეს თავად პირველადი სიმსივნის სისტემური ზემოქმედებით ანთებითი ციტოკინების სეკრეციის, უჯრედგარე მატრიქსის რემოდელირებისა ან სხვადასხვა მოლეკულებით სავსე ეგზოსომების გამოთავისუფლების გზით.

ზოგიერთი სიმსივნის მეტასტაზების ორგანოტროპიზმი და ლატენტური პერიოდი

პირველადი სიმსივნე	სამიზნე ორგანო	ლატენტური პერიოდი
ფილტვები (ადენოკარცინომა)	ფილტვები, თირკმელზედა ჯირკვალი, ძვლები, ღვიძლი	მოკლე
ძუძუ	ძვლები, ფილტვები, ღვიძლი და ტვინი	ხანგრძლივი
კანი (მელანომა)	ფილტვები, ძვლები, ღვიძლი, ტვინი	მოკლე
კოლორექტული	ღვიძლი, ფილტვე	მოკლე
თირკმლები	ფილტვები, ძვლები, ღვიძლი, ტვინი	ცვალებადი
სარკომა	ფილტვები	ხანგრძლივი
პროსტატა	ძვლები	ხანგრძლივი
პანკრეასი	ღვიძლი, ფილტვები	მოკლე
თვალი (მელანომა)	ღვიძლი	ხანგრძლივი

 

სიმსივნური მიძინების (თვლემის) პერიოდი.

ესტროგენ-რეცეპტორ დადებითი სარძევე ჯირკვლის კიბოს, პროსტატის კიბოს და თვალის მელანომის დროს მეტასტაზები, მიძინებულ მდგომარეობაში ყოფნისას, შეიძლება გამოვლინდეს პირველადი სიმსივნის ამოკვეთიდან რამდენიმე ათწლეულის შემდეგაც კი. ფილტვისა და პანკრეასის კიბოს დროს, სიმსივნური უჯრედების მეტასტაზირების პოტენციალი იმდენად მაღალია, რომ სიმსივნის დიაგნოზის დასმის დროს სხვა ორგანოები უკვე კოლონიზებულია მეტასტაზებით. კოლორექტური კარცინომა ხასიათდება ნელი (სამ ათწლეულამდე) პროგრესიით ადენომის განვითარებიდან თავად ადენოკარცინომის ფორმირებამდე. თუმცა, ნაწლავის კედლის ინვაზიის შემდეგ, მეტასტაზირება ხდება პრაქტიკულად ლატენტური პერიოდის გარეშე [3].

 

აქტივაცია.

ლატენტურიდან გავრცელებული მიკრომეტასტაზების ან ცალკეული უჯრედების გაჩენა ყველაზე ნაკლებად შესწავლილი პროცესია. შორეულ ორგანოში მიძინებულ მდგომარეობაში ისინი არასტატიკურია და მათი რაოდენობრივი მუდმივობა შენარჩუნებულია უჯრედების რეპლიკაციისა და აპოპტოზის ბალანსით. როდესაც რეპლიკაცია ინჰიბირებულია, მათში გროვდება გენომური და ეპიგენომური ცვლილებები და მათი გავლენით, მიკროგარემოს რეპროგრამება ხდება. ორგანიზმში სისტემური ცვლილებები გამოწვეულია პირველადი სიმსივნის მიკროვეზიკულების გამოთავისუფლებით და მათ ასევე შეუძლიათ შემაკავებელი ეფექტი მოახდინონ მეტასტაზების ზრდაზე. მეტასტაზების ზრდის „აფეთქებები“ დაფიქსირდა პირველადი სიმსივნის ქირურგიული მოცილების შემდეგ [19]. მეტასტაზები ხშირად აქტიურდება არასიმსივნური დაავადებების ოპერაციის შემდეგ. ასეთი მაგალითები აჩვენებს მიძინებული კიბოს უჯრედების არსებობას სხვადასხვა ორგანოების ნიშებში. რაც არ უნდა რთული იყოს მეტასტაზების გააქტიურების მექანიზმები, იმუნური მეთვალყურეობის თავიდან აცილება აუცილებელია. ავთ  ვისებიანი სიმსივნის მიერ მოპოვებული იმუნური პრივილეგია, როგორც წესი, სხვადასხვა მექანიზმების რთული ურთიერთქმედების გზით რეალიზდება [20].

 

მეტასტაზური კიბოს უჯრედების მიძინების (თვლემის) ვარიანტები

ორგანიზმიდან კიბოს უჯრედების მკურნალობისა და ელიმინაციის სირთულეებმა გარდაუვლად მიიპყრო ყურადღება კიბოს მიძინების ვარიანტებზე, როგორც თერაპიული ჩარევის პოტენციურ სამიზნეზე. ზოგადად, კიბოს მიძინება გულისხმობს პირველადი სიმსივნის ან მეტასტაზების ზრდის შეფერხებას სამიზნე ორგანოში მათი გავრცელების შემდეგ. თუმცა, პირველად სიმსივნესა და მეტასტაზებში კიბოს მიძინების მექანიზმები, როგორც გავრცელებული ცალკეული უჯრედების, ასევე მიკრომეტასტაზების შემთხვევაში, ფუნდამენტურად განსხვავებულია. უჯრედები, რომლებიც არ ვლინდება ვიზუალიზაციის მეთოდებით, მიკრომეტასტაზებად ითვლება. ისინი შეიძლება დიდი ხნის განმავლობაში დარჩნენ მიძინებულ მდგომარეობაში პირველადი სიმსივნის რეზექციის შემდეგ და იყვნენ რეფრაქტერულები არსებული თერაპიული მეთოდების მიმართ, როგორიცაა სხივური თერაპია ან ქიმიოთერაპია. რეცირკულაციის გზით, მათ შეუძლიათ ხელახლა გამოჩნდნენ ამოღებული პირველადი სიმსივნის ადგილას. მათი ყოფნა სხეულში პირველადი სიმსივნის მოცილების შემდეგ განისაზღვრება, როგორც მინიმალური ნარჩენი დაავადება. მეტასტაზური კიბოს უჯრედების მიძინების (თვლემის) შესაძლო ვარიანტებია უჯრედული, ანგიოგენური და იმუნოგენური გაფანტული სკლეროზი [21-23]. მეტასტაზური კიბოს უჯრედების მიძინების (თვლემის) გამოწვეულია მიტოზური „დამუხრუჭება“ DRC-ებში ან DRC-ების პროლიფერაციასა და აპოპტოზს შორის დადგენილი ბალანსით მეტასტაზური კერის დადგენილ მიკროგარემოში. ცნობილია, რომ DRC-ები მნიშვნელოვნად განსხვავდებიან თავიანთი ფენოტიპებით. ზოგიერთ მათგანს შეიძლება არ ჰქონდეს ანგიოგენური აქტივობა ან აღმოჩენილი იყოს ანტიანგიოგენურ გარემოში, რაც იწვევს უჯრედების მუდმივ მასას გამყოფი უჯრედების რაოდენობასა და ცუდი ვასკულარიზაციის გამო დაღუპულთა რაოდენობას შორის დადგენილი ბალანსის გამო, რასაც ანგიოგენურ სკლეროზს უწოდებენ. DRC-ების იმუნოგენური მიძინება შეიძლება დახასიათდეს, როგორც აქტიური მეთვალყურეობა მეტასტაზირების ადგილზე, რომელიც მოიცავს თანდაყოლილი და ადაპტური იმუნური სისტემის უჯრედებს. იმუნური სისტემის მთავარი როლი DRC-ების თვლემის მდგომარეობაში შენარჩუნებაში განსაკუთრებით მიუთითებს კიბოს განვითარებაზე იმუნოკომპეტენტურ პაციენტებში, რომლებსაც გადანერგილი აქვთ ორგანოები დონორებისგან, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ კიბო და არ ჰქონდათ რეციდივი ან მეტასტაზები [24, 25]. რა თქმა უნდა, მეტასტაზური კიბოს უჯრედების მიძინების (თვლემის) ვარიანტები არ შემოიფარგლება ზემოთ ჩამოთვლილი ვარიანტებით [26]. უნდა აღინიშნოს, რომ უჯრედულ და ანგიოგენურ თვლემას შორის განსხვავება ეფუძნება სიმსივნური სიმსივნის მახასიათებლებს, თავად მასპინძლის მდგომარეობის გათვალისწინების გარეშე, რომლის გავლენაც შეიძლება გადამწყვეტი იყოს მეტასტაზური თვლემის შემდეგ დაავადების დაწყების ან მისგან გამოსვლისთვის. ეს განსაკუთრებით ეხება მასპინძლის იმუნურ სისტემას, რომელსაც შეუძლია წარმოქმნას სხვადასხვა საპასუხო სცენარი ავთვისებიან სიმსივნეზე და მეტასტაზური თვლემის  ხანგრძლივობაზე [20].

მიძინება კიბოს უჯრედების დამახასიათებელი ნიშანი არ არის, თუმცა პათოგენური მიმართულებით მისი შექცევადობა მათი გამორჩეული თვისებაა. ორგანიზმში სხვადასხვა ხარისხის მიტოზური აქტივობის ორგანოები თანაარსებობენ და ფუნქციონირებენ. ტვინისა და თირკმელზედა ჯირკვლის ტვინოვან უჯრედებში ნეირონები თითქმის არასდროს განახლდება; ღვიძლი კარგად აღდგება დაზიანების შემდეგ; კანის, სასუნთქი და საჭმლის მომნელებელი სისტემების და ა.შ. ეპითელიუმი მუდმივ განახლებას განიცდის. ამიტომ, შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ კიბოს სიმსივნეები უბრალოდ იყენებენ, და არა ქმნიან ან ავითარებენ სტრატეგიებს (პროგრამებს), სიმსინური თვლემის შესაცვლელად ან გამოსასვლელად, ორგანიზმის მდგომარეობის, მიკროგარემოსა და მიღებული სიგნალების მიხედვით. მცდელობა იყო შედგენილიყო სარძევე ჯირკვლის კიბოს უჯრედებში სიმსივნური თვლემის დროს გააქტიურებული ან რეპრესირებული გენების სია. აღმოჩნდა, რომ ესტროგენ-რეცეპტორ-დადებით სიმსივნეებს ჰქონდათ უფრო მაღალი მნიშვნელობები, რომლებიც გამოითვლებოდა მიძინების გენის ხელმოწერის გამოყენებით და კორელაციაში იყო მეტასტაზირების დაბალ მაჩვენებელთან [23].

 

სირთულე და გაურკვევლობა

როგორც ადრე აღვნიშნეთ, კიბოს უჯრედების ავთვისებიანობა არ განისაზღვრება მათი მხოლოდ ერთი თვისებით. მათ დნმ-ში, ისევე როგორც ეპიგენომიურ ფენებში მუტაციური ცვლილებების სიმრავლე იმდენად დიდია, რომ აღემატება ადამიანის შესაძლებლობას, ინტერპრეტაცია გაუკეთოს მათ მნიშვნელობას ონკოგენეზისთვის. შესაბამისად, იწინასწარმეტყველოს მეტასტაზების განვითარება. მრავალ პუბლიკაციაში ცალკეული კიბოს ტიპების სიმსივნური მარკერების ძალიან შეზღუდული სიები საპირისპიროა. უნდა აღინიშნოს, რომ იდენტიფიცირებული მუტაციები დაკავშირებულია მხოლოდ კიბოს კონკრეტულ ტიპთან ან მის მეტასტაზებთან, მაგრამ არ არის სპეციფიკური მათთვის [3, 16]. მიუხედავად მოლეკულური მახასიათებლების იდენტიფიცირებისა, რომლებიც განსაზღვრავენ მეტასტაზურ ფენოტიპს და წარმოადგენენ მეტასტაზების დეტერმინისტულ კომპონენტს, მეტასტაზები ავლენენ მაღალ სტოქასტურ თვისებებს. მეტასტაზურ უჯრედებში მუტაციების ნაკრები შეიძლება მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდეს პირველადი სიმსივნისგან და თავად სიმსივნის კლონები იმდენად მრავალფეროვანია, რომ შეუძლებელია მათ შორის ორი იდენტური მუტაციის პოვნა. მაღალი მეტასტაზური პოტენციალის მქონე კლონში მხოლოდ რამდენიმე უჯრედს აქვს მეტასტაზების წარმოქმნის პოტენციალი. მეტასტაზების განვითარება არსებითად ონკოგენეზის არაშემთხვევითი დეტერმინანტების შერჩევასა და მათ შემთხვევით ექსპრესიას შორის მჭიდრო ურთიერთქმედების შედეგია [16]. მათი გაჩენის შემთხვევითობა კლინიკურ პროგნოზთან დაკავშირებით გაურკვევლობას ქმნის, რასაც ამწვავებს ინფორმაციის ნაკლებობა იმის შესახებ, თუ რამდენი მარკერი და რომელი მარკერების ექსპრესიაა აუცილებელი და საკმარისი მეტასტაზების ფორმირებისთვის. კიბოს სიმსივნეებთან ბრძოლის სირთულე არა მხოლოდ კანცეროგენეზის შესახებ ჩვენი ცოდნის არასრულყოფილებით იყოს განპირობებული. ონკოლოგიაში პრობლემის გადასაჭრელად უნდა შემოვიტანოთ ისეთი ფუნდამენტური ფიზიკური ცნებები, როგორიცაა სირთულე, შეუქცევადობა და შეუძლებლობა. ბუნებამ შექმნა პათოლოგიური მდგომარეობები და ორგანიზმის მათზე რეაქციების ცვალებადი სირთულე, რომელთაგან ზოგიერთი, შესაძლოა, კაცობრიობისთვის აღიარებული უნდა იყოს გარდაუვალ საფრთხედ [27]. მათემატიკოს რ. თომის სიტყვების გახსენებით: „ცოდნა აუცილებლად არ გვპირდება წარმატებას ან გადარჩენას: მას ასევე შეუძლია გამოიწვიოს ჩვენი დამარცხების, ჩვენი დასასრულის დარწმუნება“ [28]. ჩვენს ძიებაში შესაძლო საზღვრების გადალახვის მცდელობები წარუმატებლობისთვისაა განწირული.

 

მედიცინაში ამჟამად ჩვენ ვდგავართ პრობლემების წინაშე, რომელთა სირთულეები გამოწვეულია არა მხოლოდ ფუნდამენტური ცოდნის არასაკმარისობით, არამედ იმითაც, რომ ჩვენ მივუახლოვდით შეუძლებლის საზღვრებს. ფიზიკა იცნობს შეუძლებლობის რამდენიმე პრინციპს. ონკოლოგიაში ასევე მზად უნდა ვიყოთ ამ „შეუძლებლობის“ წინაშე შემდეგი მიზეზის გამო. კიბო, როგორც მასპინძელ ორგანიზმში ახალი მინი-სისტემა, ფუნქციური დეგენერაციის პათოლოგიური გამოვლინების მაგალითს წარმოადგენს, რაც ვლინდება კიბოს  უჯრედული შემადგენლობის ჰეტეროგენურობით, გენომური და ეპიგენომის ცვლილებების ექსპრესიის სხვადასხვა დონითა და ნიმუშებით, ასევე მათი ევოლუციის ტემპით.

გაურკვევლობა ასევე გამომდინარეობს კიბოს უჯრედების გენეტიკური და ფენოტიპური ცვალებადობიდან ინდივიდიდან ინდივიდამდე იმავე სიმსივნის არეალში, ასევე თავად ინდივიდების ცვალებადობიდან. ამიტომ, დღეს კიბოს ერთიანი, უნივერსალური მიდგომით შეკავების მცდელობები გულუბრყვილოდ გამოიყურება. ამის მაგალითს წარმოადგენს საუკუნის განმავლობაში კიბოს ვაქცინების ძიების წარუმატებლობა [20]. რთულია კიბოს უჯრედებში გენომური და ეპიგენომიური ცვლილებებით გამოწვეული მეტასტაზირების პროცესის სირთულის რაოდენობრივი განსაზღვრა [4]. უნდა გვახსოვდეს, რომ შეუქცევადობა, იწყება მაშინ, როდესაც განვითარებადი სისტემის სირთულე გარკვეულ ზღვარს აღემატება. მიუხედავად იმისა, რომ ავთვისებიანი სიმსივნის სპონტანური რეგრესია ონკოგენეზის შექცევადობის იშვიათი, მაგრამ საბედნიერო მაგალითია, რომელიც მხოლოდ მისი რამდენიმე ლოკალიზაციით შემოიფარგლება.ავთვისებიანი სიმსივნის ცვლილებების შეუქცევადობა მისი განვითარების ადრეულ ეტაპზე ხდება, განსაკუთრებით მეტასტაზების დროს, რომლებიც ხასიათდება სხივური თერაპიისა და ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობით. ამიტომ, მეტასტაზების მკურნალობის ხშირად აღწერილი პერსპექტივები სიფრთხილით უნდა იქნას განხილული. ლატენტურ პერიოდში მათზე ზემოქმედება უფრო რეალისტური ჩანს. ამ სფეროში განვითარება უნდა მოიცავდეს, მაგალითად, ავთვისებიანი სიმსივნეებისა და მათ მიერ წარმოქმნილი მოცირკულირე კიბოს უჯრედებისა და DRC-ების მახასიათებლების სისტემურ შედარებას სხვადასხვა ლატენტური პერიოდებით. გარდა ამისა, საჭიროა ორგანიზმის მდგომარეობის ევოლუციის სისტემური ანალიზი, რომელიც გამოავლენს მეტასტაზების ფორმირებას და აჩქარებს რისკ-ფაქტორებს.

 

დასკვნა

თანამედროვე ონკოლოგიას შეუძლია ჩაუღრმავდეს კიბოს უჯრედის ანალიზს და დაახასიათოს მისი მოლეკულური ცვლილებები სხვადასხვა დონეზე. მკვლევარებს შეუძლიათ წვდომა ჰქონდეთ უჯრედის ისეთ პარამეტრებზე, რომლებიც აღემატება ადამიანის შესაძლებლობებს მათი ზუსტად აღქმისა და ინტერპრეტაციისთვის. ამავდროულად, რთული ინფორმაციის მრავალგანზომილებიანი სისტემური ანალიზისთვის ახალი კომპიუტერული ტექნოლოგიების შემუშავება აქტუალური საკითხია. ეს ტექნოლოგიები, იმუნოთერაპიის [30, 31] და ნანოტექნოლოგიის ახალ, თუმცა ჯერ კიდევ მოკრძალებულ მიღწევებთან ერთად, მეტასტაზების თერაპიის რთულ ძიებაში წარმატებული წინსვლის იმედს ტოვებს.

 

MSC  მეზენქიმური ღეროვანი უჯრედების 

DCC   დისიიმინირებული კიბოს უჯრედი

CD  - Cancer Dormancy – კიბოს მეტასტაზის მიძინება (თვლემა)

MSCs  მეტასტაზური ღეროვანი უჯრედების

 

ლიტერატურა

1. Aparicio S, Hidalgo M, KungA L. Examining the utility of patient derived xenograft mouse models. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):311 316. doi:10.1038/nrc3944.
2. Giancotti FG. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation. Cell. 2013;155(4):750-764. doi:10.1016/j.cell.2013.10.029.
3. Oskarsson T, Batlle E, Massagué J. Metastatic stem cells: sources, niches, and vital pathways. Cell Stem Cell. 2014;14(3):306-321. doi:10.1016/j.stem.2014.02.002.
4. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next genera tion. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013.
5. Tam WL, Weinberg RA. The epigenetics of epithelial-mesenchy mal plasticity in cancer. Nat Med. 2013;19(11):1438-1449. doi:10.1038/nm.3336. Харченко Е.П. Некоторые иммунологические аспекты канце рогенеза. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013;2(5):70-74.
6. Chmielecki J, Meyerson M. DNA sequencing of cancer: what have we learned? Annu Rev Med. 2014;65:63-79. doi:10.1146/annurev-med-060712-200152.
7. Pantel K, Denève E, Nocca D, Coffy A, Vendrell JP, Maudelonde T et al. Circulating epithelial cells in patients wi th benign colon diseases. Clin Chem. 2012;58(5):936-940. doi:10.1373/clinchem.2011.175570.
8. Podsypanina K, Du YC, Jechlinger M, Beverly LJ, Hambardzumy an D, Varmus H. Seeding and propagation of untransformed mouse mammary cells in the lung. Science. 2008;321(5897):1841-1844. doi:10.1126/science.1161621.
9.  Hüsemann Y, Geigl JB, Schubert F, Musiani P, Meyer M, Burghart E et al. Systemic spread is an early step in breast cancer. Cancer Cell. 2008;13(1):58-68. doi:10.1016/j.ccr.2007.12.003.
10.  Kang Y, Pantel K. Tumor cell dissemination: emerging biologi cal insights from animal models and cancer patients. Cancer Cell. 2013; 23(5):573-581. doi:10.1016/j.ccr.2013.04.017.
11. Cowley AW Jr, Nadeau JH, Baccarelli A, Berecek K, Fornage M, Gibbons GH et al. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on epigenetics and hypertension. Hyper tension. 2012;59(5):899-905. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.190116.
12.  Wang X, Prince BP, Söber S, Laan M, Snieder H. Beyond genome-wide association studies: new strategies for identify ing genetic determinants of hypertension. Curr Hypertens Rep. 2011;13(6):442-451. doi:10.1007/s11906-011-0230-y.
13. van Empel VPM, De Windt LJ, Martins PA. Circulating miRNAs: reflecting or affecting cardiovascular disease? Curr Hypertens. Rep. 2012; 14(6):498-509. doi:10.1007/s11906-012-0310-7.
14. Tay Y, Rinn J, Pandolfi PP. The multilayered complexity of ceR NA crosstalk and competition. Nature. 2014;505(7483):344-352. doi:10.1038/nature12986.
15. Vanharanta S, Massagué J. Origins of metastatic traits. Cancer Cell. 2013;24(4):410-421. doi:10.1016/j.ccr.2013.09.007.
16. Nguyen DX, Bos PD, Massagué J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer. 2009;9(4):274 284. doi:10.1038/nrc2622.
17. Wan L, Pantel K, Kang Y. Tumor metastasis: moving new biologi cal insights into the clinic. Nat Med. 2013;19(11):1450-1464. doi:10.1038/nm.3391.
18. Demicheli R, Retsky MW, Hrushesky WJ, Baum M. Tumor dor mancy and surgery-driven interruption of dormancy in breast can cer: learning from failures. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(12):699 710.
19. Харченко E.П. Канцерогенез: иммунная система и иммуно терапия. Иммунология. 2011;32(1):50-56.
20. Sosa MS, Bragado P, Aguirre-Ghiso JA. Mechanisms of dissemi nated cancer cell dormancy: an awakening field. Nat Rev Cancer. 2014;14(9):611-622. doi:10.1038/nrc3793.
21. Aguirre-Ghiso JA. Models, mechanisms and clinical evidence forcancer dormancy. Nat Rev Cancer. 2007;7(11):834-846.
22. Kim RS, Avivar-Valderas A, Estrada Y, Bragado P, Sosa MS, Aguirre-Ghiso JA et al. Dormancy signatures and metastasis in estrogen receptor positive and negative breast cancer. PLoS One. 2012;7(4):e35569. doi:10.1371/journal.pone.0035569.
23. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 2007;121(1):1-14.
24. Zitvogel L, Tesniere A, Kroemer G. Cancer despite immunosur veillance: immunoselection and immunosubversion. Nat Rev Im munol. 2006;6(10):715-727.
25. Wang SH, Lin SY. Tumor dormancy: potential therapeutic tar get intumor recurrence and metastasis prevention. Exp Hematol Oncol. 2013;2(1):29-36. doi:10.1186/2162-3619-2-29.
26. Харченко Е.П. Иммунная привилегия: патологический аспект. Иммунология. 2009;30(4):249-255.
27. Thom R. Catastrophe theory: its present state and future perspectives. Warwick: Springer Verlag; 1974.
28. Пригожин И.Р., Стенгерс И. Порядок из хаоса. Новый диалог человека с природой. Пер. с англ. М.: Прогресс; 1986.
29. Rini B. Future approaches in immunotherapy. Semin Oncol. 2014;41(Suppl.5):S30-S40. doi:10.1053/j.seminoncol.2014.09.005.
30. Weber JS. Current perspectives on immunotherapy. Semin Oncol. 2014;41(Suppl.5):S14-S29. doi:10.1053/j.seminoncol.2014.09.003

Metastasis and cancer dormancy

E.P. Kharchenko , I.A. Solovyev

I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg; 2 S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg

doi: 10.17116/onkolog20165572-77.  Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 5, 2016