თანამედროვე წარმოდგენა ავთვისებიანი ზრდის მექანიზმებზე

ავთვისებიანი ახლადწარმონაქმნები უჯრედული კლონების უკონტროლო ზრდის შედეგად ვითარდებიან. ისინი საკუთარი ქსოვილის საზღვრებს სცილდებიან და ჩაიზრდებიან ირგვლივ მდებარე ქსოვილებში. მაღალი გენეტიკური ცვლილებებისა და სელექციის ხარჯზე, ასეთი პოპულაციის კლონების უჯრედებში წარმოიქმნება და გადაირჩევა სულ უფრო ავტონომიური და აგრესიული სუბკლონები. პირველი ნეოპლაზიური კლონის ხანგრძლივი ევოლუციის შემდეგ ყალიბდება ავთვისებიანი სიმსივნე, რომელსაც მასპინძლის ორგანიზმისთვის დიდი ზიანის მოტანა შეუძლია.
დღეისთვის მიღწეულია მნიშვნელოვანი პროგრესი ავთვისებიან ზრდაზე პასუხისმგებელი გენების იდენტიფიკაციასა და კანცეროგენეზში მათი ცილოვანი პროდუქტების როლის შესწავლაში. დადგინდა იმ უჯრედების მნიშვნელოვანი ბიოლოგიური თავისებურებები, რომლებიც დასაბამს აძლევენ ავთვისებიან პროლიფერაციას.

აუტოკრინული პროლიფერაციული სიგნალების გენერირების შედეგად ახალი მიტოზური ციკლების ინიციაცია.

ეს ნეოპლაზიური უჯრედების ძირითადი თვისებაა, რომელიც ახალი სიმსივნური უჯრედის პროლიფერაციის საფუძველია. ორგანიზმის არსებობის ყველა ეტაპზე უჯრედთა პროლიფერაცია კონტროლირდება. ღეროვანი უჯრედების დაყოფა და დიფერენცირება სხვადასხვა შინაგანი სიგნალებით რეგულირდება: ციტოკინებით, ჰორმონებით და ექსტრაცელულური მატრიქსის ცილებით. ღეროვანი უჯრედების არადიფერენცირებულ ბლასტებში ასეთი რეგულაციის დარღვევა ხელს უწყობს სიმსივნის განვითარებას. შედეგად ყალიბდება მუდამ პროლიფერადი, ე.წ. “სიმსივნის ღეროვანი უჯრედები”. ეს ყველაფერი გენეტიკური ცვლელიბების შედეგია, გამოწვეული ნეოპლაზიური უჯრედების მიერ აპოკრინული ზრდის ფაქტორების გამოყოფით, ზრდის ფაქტორებისთვის აუცილებელი რეცეცეპტორების რაოდენობის მომატებითა და სპეციფიკური პეროცესების კასკადების ჩართვა, რომელიც აკავშირებს ზრდის ფაქტორებს შესაბამის რეცეპტორებს. ბოლო მათგანი, მიტოგენური სიგნალის გადამცემი კომპონენტების პერმანენტული აქტივობის შედეგია. მიუხედავად ამისა, არის თუ არა სპეციფიკური ციტოკინი და ააქტიურებს თუ არა იგი შესაბამის რეცეპტორებს, მიმდინარეობს ციკლინდამოკიდებული კინაზების აქტივაცია. შედეგად უჯრედი გამოდის მოსვენების ფაზოდან (G0) და დნმ-ის აქტივაციისა და უჯრედის მიტოზური დაყოფის პერმანენტულ სტიმულაციას აქვს ადგილი. ამ შედეგებამდე მივყავართ რეცეპტორული თიროზინკინაზების სტრუქტურულ ცვლილებებს, რომლებიც ღAშ ოჯახის გენებისა და ბეტა-კატენინის მუტაციის აქტივაციის, Mყც ოჯახის გენების ტრანსკრიპციული ფაქტორების ჰიპერქსპრესიას, ციკლინდამოკიდებული კინაზების გენების აქტივაციასა და მრავალ სხვა გენეტიკურ დარღვევას იწვევენ.

ზრდის სუპრესორული სიგნალების მიმართ მდგრადობა

ადამიანის ორგანიზმში არსებობს მრავალი ანტიპროლიფერაციული სიგნალი, რომელიც ქსოვილებში უჯრედების განსაზღვრული რაოდენობის შენარჩუნებას და ანომალური უჯრედების გამრავლებას აფერხებენ. ისინი გენერირდებიან როგორც ნორმალური ფიზიოლოგიური (ზრდის-ინჰიბიტორი ციტოკინი – თGF – ბეტა), ასევე მავნე გარემო ფაქტორებითა და უჯრედშიდა დაზიანების შედეგად (ჰიპოქსია, დნმ-ის მექანიკური დაზიანება). ანტიპროლიფერაციული სიგნალების უმრავლესობის მოქმედება Iნკ4 და ჩიპ/კიპ ოჯახების ციტოკინდამოკიდებული კინაზების ინჰიბიტორების აქტივაციაზეა დაფუძნებული, რომლებსაც უჯრედული ციკლის შეწყვეტამდე მივყავართ (როგორც G1, შ, G2 ფაზებში, ასევე მიტოზის დროს).
ნეოპლაზიური უჯრედები, როგორც წესი, მსგავსი ზემოქმედების მიმართ ნაკლებად მგრძნობიარე არიან. ამის კლასიკური მაგალითია კონტაქტური დამუხრუჭების მექანიზმის არარსებობა. ნორმალური უჯრედები მრავლდებიან იქამდე, სანამ მათ შორის არ ჩამოყალიბდება მყარი უჯრედშორისი კონტაქტები. მათგან განსხვავებით, ნეოპლაზიური უჯრედები განაგრძნობენ გამრავლებასა და მრავალშრიანი კერების წარმოქმნას. გარდა მაგისა, ნეოპლაზიურ უჯრედებში ინტეგრინების ექსტრაცელულურ მატრიქსებთან კონტაქტის შემდეგ, არ ფიქსირდება უჯრედული ციკლის შეწყვეტა. ასევე ინაქტივირებულია პროლიფერაციის შემაჩერებელი სხვა ფაქტორები. სიმსივნური პროგრესიისას განსაკუთრებით მნიშნელოვანია ახალი ფენომენის – იმორტალიზაციის (უკვდავება), როგორც ერთ-ერთი მნიშნელოვანი ბიოლოგიური თავისებურების ჩამოყალიბება.

ზრდის-მაინჰიბირებელი სხვადასხვა სიგნალის მიმართ ნეოპლაზიური უჯრედების უგრძნობლობას საფუძვლად რამოდენიმე მექანიზმი უდევს. ხშირად იგი Iნკ4 და ჩიპ/კიპ ოჯახების ცილების ინაქტივაციის შედეგად.

ონკოგენებისა და სიმსივნის სუპრესორების მოქმედების მექანიზმი

 

კანცეროგენეზი ქრომოსომულ აბერაციათა მრავალსაფეხურიანი პროცესია, რომელსაც უჯრედის ძირითად ფუნქციათა დარღვევისკენ მივყავართ. მუტაციები და გენეტიკური სხვა ცვლილებები უჯრედთა პროლიფერაციისა და დიფერენცირების, აპოპტოზისა და მორფო-გენეტიკურ რეაქციათა ცვლილებებს იწვევენ. ადგილი აქვს ასევე სპეციფიურ და არასპეციფიურ სიმსივნისსაწინააღმდეგო იმუნიტეტის არაეფექტურ ფუნქციონირებას. ნეოპლასტიური კლონების ხანგრძლივი ევოლუციის შედეგად, მხოლოდ ამ ცვლილებების მქონე უჯრედებისგან წარმოიქმნება სიმსივნე. გენომის მთლიანობის მაკონტროლირებადი სისტემის დარღვევის შედეგად უჯრედში გენეტიკური ცვლილებების ალბათობა მკვეთრად მატულობს. ამიტომაც, გენეტიკური არასტაბილურობა სიმსივნური პროგრესიის საწყისი ეტაპი, უნივერსალური ფონია.
კანცეროგენეზის მექანიზმის გაგებაში დიდი როლი ითამაშა პროტოონკოგენებისა და ონკოგენების, ხოლო შემდეგ სიმსივნის სუპრესორების (ანტიონკოგენების) აღმოჩენამ.
ონკოგენი უჯრედული ან ვირუსული (უჯრედში ონკოვირუსის მიერ ინტეგრირებული) გენია, რომლის ექსპრესიასაც ნეოპლაზიის განვითარებისკენ მივყავართ. პროტოონკოგენი უჯრედული ნორმალური გენია და მისი ფუნქციის მოდიფიკაციის შემთხვევაში ონკოგენად გარდაიქმნება. სიმსივნის სუპრესორი (ანტიონკოგენი) უჯრედული გენია, რომლის ინაქტივაცია მკვეთრად ზრდის ნეოპლაზიის წარმოქმნის ალბათობას და პირიქით, ფუნქციის აღდგენა სიმსივნური უჯრედების ზრდის შემაფერხებელი ფაქტორია. (1)
დღეისთვის ასამდე პოტენციური ონკოგენი და ოცამდე სიმსივნის სუპრესორია ცნობილი. დეტალურადაა აღწერილი ის გენეტიკუტი მოვლენები, რომლებსაც პროტოონკოგენის აქტივაციასა და სიმსივნის სუპრესორების ინაქტივაციისკენ მივყავართ. აღმოჩნდა, რომ უმრავლესობა ცნობილი პროტოონკოგენებისა და სიმსივნის სუპრესორებისა საერთო სასიგნალო გზის კომპონენტებია, რომლებიც უჯრედულ ციკლს, აპოპტოზს, გენომის მთლიანობას, მორფოგენეტიკურ რეაქციებსა და უჯრედის დიფერენცირებას აკონტროლებენ. (7)

 

 

ონკოგენები და სიმსივნის სუპრესორები უჯრედული ციკლის რეგულაციაში

სიმსივნის წარმოქმნის საფუძველს განსაზღვრულ უჯრედთა ჭარბი გამრავლება წარმოადგენს. ნეოპლაზიურ უჯრედთა ძირეული ნიშანი უჯრედული ციკლის რეგულაციის დარღვევაა. უჯრედული ციკლის “მოტორს” ერთამანეთს მონაცვლებადი ციკლინდამოკიდებული კინაზების აქტიურობა განაპირობებს. თითოეული ციკლინდამოკიდებული კინაზის (ჩდკ) აქტივაციისთვის საჭიროა გამააქტიურებელი სუბერთეულის, ციკლინის არსებობა (16). ჩდკ აქტიურობის რეგულაცია, უჯრედული ციკლის განსაზღვრულ ფაზებში, ციკლინების დონის ცვლილებით ხორციელდება. გარდა ამისა, ჩდკ-ს აქტიურობა რეგულირდება მათი განსაზღვრულ ამინომჟავათა ნარჩენების ფოსფოლირებით. Aაქტიურ ფორმაში ციკლინ- ჩდკ კომპლექსის ფოსფოლირებას ახდენენ ცილები, რომლებიც მოცემულ ფაზას აკონტროლებენ.
აღმოჩნდა, რომ პროტოონკოგენებისა და ანტიონკოგენების მოქმედება ციკლინ- ჩდკ-ას რეგულაციისაკენაა მიმართული. მათ მიერ კოდირებული ცილები G1 პრესინთეზულ ფაზაზე პასუხისმგებელ ჩდკ-ს აქტივაციას იწვევენ. გარდა ამისა, პროტოონკოგენები და ანტიონკოგენები არეგულირებენ ციკლინ A-ჩდკ 2 კომპლექსს (საჭიროა დნმ-ს რეპლიკაციისთვის) და ციკლინ B-ჩდკ1 კომპლექსს (G-2 დან მიტოზში გადასვლის აუცილებელი კომპლექსი. (17)
ბევრი პროტოონკოგენი სასიგნალი გზების კომპონენტებს წარმოადგენენ, რომლებიც ზრდის ფაქტორებისა და ექსტრაცელულურ მატრიქსებზე უჯრედთა ადღეზიის საპასუხოდ ციკლინ E-ჩდკ2 კომპლექსის აქტივაციაზე არიან პასუხისმგებელნი. მათი სტრუქტურის შეცვლა (მუტაცია) რეგულატორულ ფაქტორების ზემოქმედებიდან თავის დაღწევასა და ექსპრესიის პერმანენტულ ზრდას იწვევს, რასაც საბოლოოდ პროტოონკოგენის ონკოგენში გარდაქმნასთან მივყავართ. (33)

ონკოგენები და ანტიონკოგენები აპოპტოზის რეგულაციაში

აპოპტოზის (უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილი) მართვა ონკოგენებისა და ანტიონკოგენების მხრიდან კონტროლს ექვემდებარება. აპოპტოზის მიზეზებია: სპეციფიური ქილერების ლიგანდების რეცეპტორებთან შეკავშირება, ზრდის ფაქტორების უკმარისობა, დნმ-ს დაზიანება და ციტოსკელეტის დარღვევა, ჰიპოქსია და სხვა ფაქტორები. აპოპტოზის რეგულაციაში გამოყოფენ ორ ეტაპს: ინდუქციისა (“გადაწყვეტილების მიღება”) და ეგზეკუციის (“განაჩენის გამოტანა”) ფაზებს. უკანასკნელი ვითარდება კასპაზების (ცისტეინპროტეინაზების ოჯახი) საშუალებით. ამ ყველაფერს მივყავართ დნმ-ს ფრაგმენტაციამდე და უჯრედის დესტრუქციამდე. კასპაზები იმყოფებიან ციტოპლაზმში პროენზიმების სახით. მათი გახლეჩა სხვადასხვა პროტეაზებით ხორციელდება (52).
არსებობს ორი, პრინციპულად განსხვავებული სასიგნალო გზა, რომლებსაც კასპაზების გააქტიურებისკენ მივყავართ. პირველი სპეციფიური ქილერული მოლეკულების საშუალებით ინიცირდება და პროკასპაზ-8-ს აგრეგაციით მიმდინარეობს. ალტერნატიული მექანიზმი პროკასპაზ-9-ს საშუალებით ხორციელდება. ამ პროცესს Bც12, Bც1-ხ და Bახ ცილები აკონტროლებენ, რომელთა მოქმედებაც პ 53 გენით რეგულირდება. Dდნმ-ს დაზიანებით, ჰიპოოქსიით, მიტოგენური სიგნალების პერმანენტული, არარეგულარული სტიმულაციითა და სხვა მექანიზმების ზემოქმედების შედეგად სტიმულირდება პ 53 გენი. ამრიგად, მისი აქტივაცია ძლიერ აპოპტოზურ ეფექტს იძლევა. ბუნებრივია, რომ პ 53 -ის ინაქტივაციისას მუდმივად გაყოფადი

უჯრედული კლონების წარმოქმნის და შესაბამისად მათგან სიმსივნის განვითარების ალბათობა მატულობს. (53)

პროტოონკოგენები და სიმსივნის სუპრესორები გენეტიკური სტაბილურიბის კონტროლში

გენომის მთლიანობის მაკონტროლებელი სისტემა პირობითად ორ ჯგუფად იყოფა: 1) რეპარაციული სისტემა, რომელიც აღმოაჩენს და შეასწორებს დნმ-ში ნუკლეოტიდების თანმიმდევრობის დარღვევებს, და 2) უჯრედული ციკლის კონტროლის სისტემა.
რეპარაციული სისტემის დისფუნქცია მხოლოდ ზოგიერთ ნეოპლაზიურ წარმონაქმნებს ახასიათებს. ასე მაგ.: იმ გენების თანდაყოლილი დეფექტი, რომელთა პროდუქტებიც პიგმენტური ქსეროდერმის დროს დნმ-ს დაზიანებული თანმიმდევრობის ექსციზიურ რეპარაციაზე არიან პასუხისმგებლები. (80)
სხვა რეპარაციული სისტემის თანდაყოლილი დეფექტი ლინჩის სინდრომს იწვევენ. იდენტიფიცირებულია ოთხი გენი: MშH 2, MLH 1, PMშ 1 და PMშ 2, რომელთა ინაქტივაციასაც მივყავართ ამ მდგომარეობამდე.
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის გზით დნმ-ს დარღვევასაც განსაზღვრული სიმსივნეების ჩამოყალიბებამდე მივყავართ. BღჩA 1 და BღჩA 2 ცილების ინაქტივაციისას გამა-გამოსხივებაზე მგრძნობელობა მატულობს და შესაბამისად ძუძუსა და საკვერცხის კიბოს (“შთამომავლობითი ფორმა”) განვითრება. (85)
თუ რეპარაციული სისტემის დარღვევა მათთან დაკავშირებულ “ნუკლეოტიდურ არასტაბილურობასთან” ერთად მხოლოდ შედარებით მცირე რაოდენობის სისმსივნეებს ახასიათებს, უჯრედულ ციკლის ნორმალურ რეგულაციიდან გამომდინარე “ქრომოსომული არასტაბილურობა” ნეოპლაზიათა აბსოლუტური უმრავლესობისთვისაა დამახასიათებელი.
ადამიანთა ნეოპლაზიაში ანტიონკოგენების (პ 53, პღბ) და ონკოგენების (Mყც, ღას) ცვლილებებს უჯრედული ციკლის შეჯამებითი წერტილების (ცჰეცკპოინტს) დისფუნქციასა და გენომის არასტაბილურობისკენ მივყვართ. პ 53 და პღბ გენების თანდაყოლილ დეფექტებს სხვადასხვა ლოკალიზაციის სიმსივნური პროცესის ინიციაცია შეუძლია. ყველაფერი ეს სიმსივნეთა გენეზსა და პროგრესიაში გენეტიკური სტაბილურობის განსაკუთრებულ როლს ადასტურებს. მის გარეშე პრაქტიკულად შეუძლებელია ერთ უჯრედში ბიოლოგიური ტრანსფორმაციისთვის საჭირო რაოდენობით მუტაციათა წარმოქმნა (117).

ონკოგენები, სიმსინვის სუპრესორები და უჯრედის მორფოგენეტიკური დარღვევები

ნეოპლაზიური უჯრედების განმასხვავებელი თვისება ნორმალური მორფოგენეტიკური რეაქციების დარღვევაა _ გამრავლების კონტაქტური დამუხრუჭების დაკარგვა, განუსაზღვრელი პროლიფერაციის უნარის შეძენა, ადღეზიური ურთიეთქმედების, უჯრედთა მოძრაობის უნარისა და ფორმის შეცვლა. პროტეოლიზური ენზიმების და ანგიოგენეზის ფაქტორის სეკრეცია ზემოთჩამოთვლილ თვისებებთან ერთად ნეოპლაზიური უჯრედის ინვაზიისა და მეტასტაზირების უნარს განსაზღვრავს (118). ყველაფერ ამაში პროტოონკოგენების და სიმსივნურ სუპრესორების ფუნქციათა ცვლილება გადმწყვეტ როლს თამაშობს.
გამრავლების კონტაქტური დამუხრუჭება სიმსივნის სუპრესორების პ 16 და პ 27-ის ექსპრესიის გაზრდით აიხსნება. ნეოპლაზიურ უჯრედთა ამ თვისეებას განაპირობებს ასევე პროტოონკოგენების ჰიპერფუნქციაც, რომლებიც სასიგნალო გზების გააქტივების
მოდიფიცირებას იწვევენ (122). რომ გამრავლდეს, ნორმალური უჯრედი ექსტრაცელულურ მატრიქსებთან უნდა იყოს დაკავშირებული. ამ მოვლენას ორი ფაქტორი უდევს საფუძვლად: უჯრედებში ციკლინ E-ჩდკ 2 (შ ფაზაში შესვლის პასუხისმგებელი) აქტივაციის უუნარობა და აპოპტოზის ინდუქცია (126).
ფორმის (მორფოლოგიის) შეცვლა სიმსივნური უჯრედების დამახასიათებელი თვისებაა, რაც ავთვისებიანი ტრანსფორმაციის მიკროსკოპული დიაგნოსტირების საშუალებას იძლევა. მორფოლოგიურ დარღვევებს საფუძვლად უდევს ციტოსკელეტის ცვლილება, უჯრედთაშორის ადღეზიური კავშირის და ექსტრაცელულურ მატრიქსებთან კავშირის დარღვევა.
აქტივირებული რას ონკოგენების ექსპრესია ეპითელურ უჯრედებში ლოკომოტიურ აქტივობასა და მორფოლოგიურ ცვლილებებს იწვევს. ეს პროცესი განპირობებულია ღაფ-EღK კასკადების აქტივაციით. ამის შემდეგ უჯრედი ე.წ. “მთლიანად ტრანსფორმირებულ” ფენოტიპს იძენს, რომელიც ზრდის აგრესიულ ხასიათს განაპირობებს. Aაღსანიშნავია, რომ ამ ცვლილების გამოვლენას ხელს უწყობს სიმსივნის სუპრესორების ინაქტივაცია (118).
ნეოპლაზიურ უჯრედთა თვისებები _ გამრავლების კონტაქტური დამუხრუჭების და სუბსტრატისგან გამოუკიდებლობა პირველ რიგში სიმსივნის სუპრესორების ინაქტივაციაზეა დამოკიდებული. აქედან გამომდინარე, თვალნათლივ სჩანს, რომ სიმსივნური უჯრედების მორფოგენეტიკურ ცვლილებებს როგორც ონკოგენების, ასევე ანტიონკოგენების მუტაცია განაპირობებს (158).

ონკოგენები და ანტიონკოგენები ნეოანგიოგენეზში

ნეოანგიოგენეზი _ ენდოთელური უჯრედებისგან კაპილარული ქსელის ფორმირებაა, რომლელიც 2-4 მმ მიღწეული სიმსივნური კვანძის შემდგომი ზრდა-განვითარებისთვის აუცილებელი პირობაა (159). ნეოპლაზიური უჯრედების უნარი, ასტიმულიროს ენდოთელიოციტების პროლიფერაცია და მიგრაცია, დაკავშირებულია რამოდენიმე მოვლენასთან: ანგიოგენეზის მაინჰიბირებელი ფაქტორების (თრომბოსპონდინები) სეკრეციის შეწყვეტა და ენდოთელიოციტების საჭირო ზრდის ფაქტორების (პირველ რიგში VEGF, ასევე FGF, EGF და თGF) პროდუქციის გაზრდა. ამ დროს იზრდება პროტეაზების სეკრეცია და აქტივობა, რომელიც თავის მხრივ ექსტრაცელულურ მატრიქსის პროტეოლიზს და ნეოპლაზიაში ენდოთელიოციტების ინვაზიას განაპირობებს.
ნეოპლაზიური უჯრედის ანგიოგენეზურ ფენოტიპის წარმოქმნას სიმსივნის სუპრესორის პ 53 ფუნქციის ინაქტივაცია იწვევს. ანგიოგენეზის სტიმულაციას კი უკავშირებენ რას ოჯახის ონკოგენების ექსპრესიას (160).
მღებულია მონაცემები ანგიოგენეზში სხვა ონკოგენების და ანტიონკოგენების როლის შესახებ. მაგ.: Mყც ოჯახის ონკოგენები თრგუნავენ თრომბოსპონდინ 1-ის ტრანსკრიპციას. სიმსივნის სუპრესორი VHL აწარმოებს ნეგატიურ რეგულაციას VEGF გენის ჰემანგიომის სტრომულ და ღვიძლის ეპითე;ურ უჯრედებში (165).

ონკოგენებისა და ანტიონკოგენების როლი მეტასტაზირებაში

მეტასტაზირება _ სიმსივნური ზრდის მეორადი კერების წარმოქმნა, ნეოპლაზიის პროგრესიის ყველაზე სახიფათო გამოვლენაა. მეტასტაზირების ფენოტიპის შესაძენად უჯრედებისთვის აუცილებელია: ინვაზიურობისა და სისხლძარღვებში მოხვედრისას გადარჩენის უნარი, ხოლო შემდეგ პენეტრირება და არახელსაყრელ პირობებში გამრავლება (118). თითოეული ამ თვისების გამოვლენა მეტასტაზირების პოტენციას
ზრდის. პ 53 გენის ფუნქციის დარღვევა ინ ვივო მოდელურ სისტემაში განაპირობებს უჯრედთა მეტასტაზირების თვისებას, ხოლო პ 53 ექსპრესიის აღდგენა მეტასტაზირების პროცესის ინჰიბირებას იწვევს (181).
კალციშემბოჭავი ცილა მეტასტაზინი ჰიპერსეკრეტირდება სიმსივნური ზრდის გვიან სტადიაში და უჯრედის ინვაზიასა და მეტასტაზირების უნარს განაპირობებს (189). მისი ექსპრესია პლეიოტროპულ ეფექტს იწვევს: მას მივყავართ E-კალნერინის შემცველობის შემცირებისკენ, მეტალოპროტეინკინაზების ინჰიბიტორ თIMP 1-ის სინთეზის დარღვევასა პ 53 გენის ფუნქციის ინაქტივაციისკენ (194).

ონკოგენებისა და ანტიონკოგენების როლი ნეოპლაზიური უჯრედების იმორტალიზაციაში

იმისთვის, რომ ერთი დედა-უჯრედიდან განვითარდეს სიმსივნე, ხოლო შემდეგ მეტასტაზებიც, საჭიროა დიდი რაოდენობით მიტოზი. ცნობილია, რომ არსებობს მექანიზმი, რომელიც ზღუდავს მიტოზის რაოდენობას (გამონაკლისია ღეროვანი უჯრედები). Iნ ვიტრო კულტურებში ადამიანის ფიბრობლასტები და ეპითელიოცირები 50-60 მიტოზის (ე.წ. ჰეიფლიკის რიცხვი) შემდეგ უჯრედული ციკლის G1 ან G2 ფაზაში შეუქცევადად წყვეტენ გამრავლებას (198). ამ ფენომენმა “რეპლიკაციური დაბერების” სახელი მიიღო. ასეთი მექანიზმის საფუძველს ტელომერების სიგრძის დაჩქარებული შემოკლება წარმოადგენს, რომელიც თავის მხრივ მიტოზურ ციკლში ქრომოსომათა არასრულ რეპლიკაციითაა განპირობებული. თუმცა, უჯრედებში აქტიური ტელომერაზების არსებობისას შეიძლება გაყოფათა რიცხვის შეზღუდვა მოიხსნას და იმორტალიზაციის (უკვდავების შეძენა) ფენომენი მივიღოთ. ამაზე მიუთითებს ორი ფაქტორი: 1) სიმსივნურ უჯრედებსა და ღეროვან უჯრედებში ტელომერაზები აქტიურები არიან; 2) გააქტიურებული ტელომერაზები ნორმალურ უჯრედთა სიცოცხლის ხანგრძლივობას კიდევ ოცი მიტოზით ზრდიან (211).
აღმოჩნდა, რომ ტელომერაზების აქტივობა Mყც ონკოგენებით კონტროლირდება, რომელიც აძლიერებს თEღთ გენის ტრანსკრიპციას. ამ გენის ექსპრესია ტელომერაზების აქტივობას განაპირობებს (212).
აღმოჩნდა, რომ იმორტალიზაცია მიიღწევა მხოლოდ დამატებით სხვადასხვა სუპრესორთა ინაქტივაციით. ადამიანის სარძევე ჯირკვლის კერატოციტებსა და ეპითელიოციტებში იმორტალიზაცია აღინიშნება თEღთ გენის ტრანსდუქციისა და პღბ გენის ინაქტივაციით (214).
არც ისე დიდი ხნის წინათ გამოითქვა აზრი ტელომერაზების პოტენციური ინჰიბიტორების გამოყენების შესახებ ონკოლოგიურ პრაქტიკაში, თუმცა ჩატარებულმა კვლევებმა სათუო გახადა მკურნალობის ასეთი მეთოდის დანერგვა. აღმოჩნდა, რომ ტელომერაზების ბლოკირება გენეტიკურ არასტაბილურობას აძლიერებს, თუმცა “გენეტიკური კატასტროფა” არ ვითარდება, რადგან ალტერნატიული მექანიზმი

ჩაირთვება. საბოლოოდ ტელომერაზის მაკოდირებელი გენის ინაქტივაციას ნეოპლაზიის წარმოქმნის სიხშირის შემცირებისკენ კი არ მივყავართ, არამედ პირიქით, თერაპიული
ეფექტი განვთარდება მხოლოდ იმ სიმსივნურ უჯრედში, სადაც პ 53 გენის ფუნქციაა შენარჩუნებული (219).

 

ონკოგენები, ანტიონკოგენები და უჯრედის დიფერენცირების დარღვევა

უჯრედული დიფერენცირების დარღვევა სიმსივნური უჯრედების დამახასიათებელი ნიშანია, რომელიც წარმატებით გამოიყენება ნეოპლაზიების დიაგნოსტიკისას. ეს ნათლად გამოვლინდება ჰემობლასტოზების დროს, რომელიც წარმოადგენს უჯრედთა კლონს, თითქოსდა “გაყინულს” დიფერენცირების სხვადასხვა ეტაპზე. Lლეიკოზური უჯრედების უმწიფრობა დედიფერენცირების შედეგი კი არაა, არამედ ამტკიცებს მათ წარმოშობის იმ უჯრედებიდან, სადაც შემდგომი დიფერენცირების პროცესია ბლოკირებული. ქიმერული გენი PML/ღAღ-ისა და სხვა ონკოგენების (Mყც, Mყბ) ტრანსდუქცია უმწიფარი ჰემოპოეზური უჯრედების დიფერენცირების უნარის დაკარგვას იწვევენ (76). დიფერენცირების ბლოკირება არაა საკმარისი ლეიკოზის განვითარებისთვის. დაავადება ვითარდება დამატებითი ონკოგენების აქტივაციით, რომლებიც ჩართავენ ღას-ღაფ-MAP კინაზურ კასკადს (220).
დიფერენცირების უნარის შენარჩუნება სხვა სოლიდურ სიმსივნეებსაც შეუძლიათ, მაგ.: კანის ბრტყელუჯრედოვანი კიბო გარქოვანებით და მსხვილი ნაწლავის მაღალდიფერენცირებული ადენოკარცინომა. ლეიკოზებისგან განსხვავებით, უჯრედთა სიმწიფე ავთვისებიანობის ფენოტიპის შეძენას ხელს არ უშლის. დიფერენცირების სრული დაკარგვა სიმსივნურ უჯრედებში პრაქტიკულად არ ხდება, რაც თავის მხრივ აიხსნება ზოგიერთი ონკოგენის ექსპრესიის ქსოვოილსპეციფიური თვისებით (230).
ონკოგენების ექსპრესიას დიფერენცირების ბლოკირება შეუძლია, ხოლო ანტიგენებს _ პირიქით. აღწერილია B-უჯრედოვანი, ერითროიდული, ენტეროციტული, ეპიდერმოიდული, კუნთოვანი და რიგი სხვა დიფერენცირების პ 53, პ 21 და პღბ ანტიონკოგენების აქტივაციაზე დამოკიდებულება. სუპრესორული ცილების მიერ დიფერენცირების სტიმულაცია დაკავშირებულია უჯრედული ციკლის G0-G1 ფაზაში შეჩერების უნარით, რაც ბევრი სხვა ტიპის უჯრედთა მომწიფების აუცილებელი პირობაა (236).

დასკვნა

კანცეროგენეზი _ მუტაციებისა და სხვა გენეტიკური ცვლილებების მრავალსაფეხურიანი პროცესია, რომელსაც უჯრედული ციკლის რეგულაციის, აპოპტოზის, დიფერენცირების, მორფოგენეტიურ რეგულაციის და სპეციფიური და არასპეციფიური სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის დარღვევასთან მივყავართ.
ნეოპლაზიური უჯრედების ამ თვისებების ჩამოყალიბებას ონკოგენებისა და ანტიონკოგენების დისფუნქცია განაპირობებს. ბოლო წლების გამოკვლევებმა ამ გენთა მაკონტროლირებადი სასიგნალო გზების იდენტიფიცირების საშუალება მოგვცა. აღმოჩნდა, რომ ზოგიერთი ასეთი სასიგნალო გზა ამავდროულად ბევრ ძირითად ფიზიოლოგიურ პროცესს აკონტროლებს. მაგ.: ღაფ-MAP კინაზური კასკადის აქტივაცია ასტიმულირებს შ ფაზაში შესვლას, ასევე უჯრედის ფორმისა და მოძრაობის უნარის ცვლილებას და ზოგიერთ უჯრედულ კონტექსტში აპოპტოზის დათრგუნვასაც იწვევს.
პ 53 გენი სხვადასხვა დაზიანების სტრესული და ნორმნალური რეგულატორული ზემოქმედების საპასუხოდ აკონტროლებს აპოპტოზს, უჯრედულ ციკლს, გენომის სტაბილურობას, მორფოგენეტიკურ რეაქციებსა და უჯრედულ დიფერენცირებას. ღას გენი მთავარ როლს თამაშობს მიტოზის რეგულაციასა და უჯრედულ დიფერენცირებაში. აქედან გამომდინარე, ნეოპლაზიურ უჯრედებში პ 53 და ღას გენების ცვლილების თანხვედრა ხშირია.
ზოგიერთი ნეოპლაზიისთვის (კერძოდ ლეიკოზისთვის) მხოლოდ მათთვის სპეციფიური გენეტიკური დარღვევებია დამახასიათებელი, პირველ ყოვლისა ქრომოსომული ტრანსლოკაციები.
კანცეროგენეზის მექანიზმის უკეთ გაგებაში მნიშვნელოვანი პროგრესის მიუხედავად ბევრი საკითხი გადაუწყვეტელია. მათ^შორის განსაკუთრებული ადგილი უჭირავს ონკოგენებისა და ანტიონკოგენების ქსოვილსპეციფიურ მექანიზმს. ვიმედოვნებთ, რომ ამ საკითხის შესწავლა წინგადადგმული ნაბიჯი იქნება ონკოლოგიურ პრობლემათა გადაწყვეტაში.

იმუნოკომპეტენტურ უჯრედთა ურთიერთობა ადეკვატური სპეციფიკური იმუნური პასუხის პროცესში.
იმუნური პასუხის პროცესში ადგილი აქვს იმუნოკომპეტენტურ უჯრედთა კოოპერაციულ მოქმედებას და თითოეული მათგანი უცხო ანტიგენზე საერთო რეაქციის ეფექტურობას განაპირობებს (10;11).
იმუნური პასუხის პირველ ეტაპს უცხო ანტიგენისა და ანტიგენპრეზენტაციული უჯრედების ურთიერთქმედება წარმოადგენს, რომელიც ანტიგენის თ-ჰელპერებისადმი (ჩD4) წარდგენით ვლინდება (16;28;51;74). ეს უნარი ბევრ იმუნოკომპეტენტურ უჯრედს გააჩნია: დენდრიტული უჯრედები, მაკროფაგები, ენდოთელიოციტები. მათ შორის აღსანიშნავია დენდრიტული უჯრედები, რომელთათვის ეს ფუნქცია ძირითადია (23;33;36,52).
პრეზენტაციის პირველ ეტაპზე ანტიგენპრეზენტაციული უჯრედების მიერ ანტიგენების ფაგოციტოზი და პროცესინგი მიმდინარეობს: ისინი მცირე პეპტიდურ ფრაგმენტებად იშლებიან, რომელთა ნაწილიც ანტიგენურ დეტერმინანტებს (ეპიტოპი) წარმოადგენენ (87;143). ეპიტოპები MHჩ II კლასის პრესინთესურ მოლეკულებთან ასოციაციაში ტრანსფორმირდებიან ანტიგენპრეზენტაციული უჯრედების მემბრანაზე და ასე წარდგებიან თ-ჰელპერების (ჩD4) წინაშე (86;66;78). უჯრედშიდა ან სიმსივნურ ანტიგენებთან კონტაქტისას ეპიტოპები MHჩ I კლასის პრესინთესურ მოლეკულებთან კომპლექსში ტრანსფორმირდებიან ანტიგენპრეზენტაციულ უჯრედების გარეთა მემბრანაზე, სადაც მათ თ-კილერების (ჩD8) უჯრედული რეცეპტორები (თჩღ) ამოიცნობენ (77;78;80).
იმუნური პასუხის ინდუქცია მხოლოდ მომწიფებულ ანტიგენპრეზენტაციულ უჯრედებს შეუძლიათ. დენდრიტული უჯრედების მომწიფება ციტოკინების (IL-1, IL-2, თNF, IFN, GM-ჩშF), ანთებითი პროცესების პროდუქტების (PG E2) და მიკრობთა მემბრანის კომპონენტების (ლიპოპოლისაქარიდები) საშუალებით მიმდინარეობს (57;58;79). დენდრიტული უჯრედების გარეთა მემბრანაზე ექსპრესირდება თ-ლიმფოციტებთან კონტაქტისთვის აუცილებელი ანტიგენები: ჩD2, “ეპიტოპ-HLA კომპლექსი”, IჩAM-1 (ჩD54), ჩD80, ჩD86 (92;100;134).
თ- და B-ლიმფოციტები ანტიგენის ამოცნობის თვისებებით განსხვავდებიან ერთმანეთისაგან. B-ლიმფოციტები ანტიგენს Iგ M და Iგ D-ს საშუალებით ამოიცნობენ, რომლებიც მისი ზედაპირის Fც-ფრაგმენტზე ფიქსირდებიან; ხოლო თ-ლიმფოციტები – თჩღ-ის საშუალებით (143).
ეფექტორული თ-კილერების (ჩD8, ჩთL) ანტიგენთან კონტაქტისას აქტივირდებიან პერფორინები (დეფენსინები), რომლებიც წარმოქმნიან ფორებს მემბრანაში; გრანზიმები – უჯრედშიდა პროტეაზების აქტივატორები, A და B ლიმფოტოქსინები, რომლებიც “ჩართავენ” აპოფტოზს; FAშ-ლიგანდები - რომლებიც FAშ-რეცეპტორებით (ჩD95) ასევე იწვევენ აპოფტოზს და ყველაფერ ამას მალიგნიზირებულ უჯრედთა ელიმინაციისაკენ მივყავართ (86;116;117).
A ადექვატური იმუნური პასუხისთვის აუცილებელია ზემოთ ჩამოთვლილ რგოლებს შორის სრულფასოვანი კოოპერაციული მოქმედება (87). ნებისმიერი ამ კომპონენტის დარღვევა საბოლოდ იმუნური სისტემის დისფუნქციას იწვევს, ხოლო ერთდროულად მისი რამდენიმე რგოლის დაქვეითებისას (რასაც ადგილი აქვს სიმსივნიან ავადმყოფებში) იმუნიტეტის სტრუქტურა მთლიანად იშლება და ორგანიზმი დაცვის გარეშე რჩება (86).

იმუნოლოგიური დარღვევები ავთვისებიანი სიმსივნური პათოლოგიის დროს.
ავთვისებიანი სიმსივნერი პათოლოგიის დროს მეორადი იმუნოდეფიციტი ძირითადად უჯრედული იმუნიტეტის (თ-ლიმფოციტები, NK, LAK-უჯრედები, ციტოტოქსიური მონოციტები და მაკროფაგები) რაოდენობრივი და ფუნქციური მაჩვენებლების კლებაში გამოიხატება (23;28;86;104).
ცნობილია მრავალი ფაქტორი, რომელიც აფერხებს იმუნოკომპეტენტური უჯრედების მხრიდან ციტოტოქსიკური პოტენციალის რეალიზებას. მათ შორისაა სიმსივნისსაწინააღმდეგო ანტისხეულებიც. ასეთი არასრულფასოვანი ანტისხეულებით ბლასტომური უჯრედის ეკრანირება ციტოტოქსიკური ლიმფოციტებით დაზიანებისაგან ”სიმსივნური ზრდის დაჩქარების ფენომენის” სახელწოდებითაა ცნობილი (86). აღწერილია ასევე ე.წ. “მოხეტიალე ანტიგენები”, რომლებიც ცირკულირებე&