Влияние злокачественных опухолей на организм

Онкохирург Института клинической онкологии, маммолог, профессор Паата Хорава

Опухолевый рост – это тяжелое общее заболевание с соответствующими патологическими и клиническими показателями. Как известно, все патологические реакции, независимо от ступени формирования, включают взаимно противоположные процессы: дезинтеграцию гомеостаза (вызванную патологическими факторами) и его реинтеграцию (возникающую в организме). Опухолевый рост – это процесс, при котором имеют место деструктивно-дисрегулятивные изменения (патогенез) и компенсаторно-приспособительная реакция организма, направленная на стабилизацию опухолевого процесса (синогенез).

Наша цель – остановить внимание на том, какое основное локальное и системное влияние оказывает злокачественная опухоль на организм, поскольку именно на фоне этого процесса формируется полиморфная картина клинических проявлений опухолевого роста. Значение данной информации велико не только с теоретической, но и с практической точки зрения, чтобы лучше осмыслить патогенез заболевания и, главное, рационально выстроить стратегию и тактику патогенетической и симптомной терапии онкологических больных.

 Злокачественная опухоль характеризуется быстрым и инвазивным ростом, оказывает более выраженное местное действие и приводит к морфофункциональным изменениям.

 Можно выделить два основных компонента воздействия злокачественной опухоли на организм: локальное и системное действие.

 Локальное воздействие злокачественной опухоли на организм приводит к распаду анатомической структуры органа, нарушению функции тканей и всего органа. Локальное воздействие злокачественной опухоли проявляется как классический дезинтегратор структурного гомеостаза.

Клинические проявления локального действия опухоли многообразны. Среди них можно выделить два синдрома:

1) Компрессивно-обтурационный и 2) деструктивно- перфоративный. Компрессивно-обтурационный синдром развивается в том случае, если злокачественная опухоль растет в закрытом, неэластичном пространстве (череп), органах пищеварительной и дыхательной систем, когда увеличение размеров злокачественной опухоли приводит к нарушению перемещения пищи, газов и биологических жидкостей и повреждение сосудов органов. Вследствие локального воздействия злокачественной опухоли развивается нарушение целостности гомеостаза в организме, а затем эндотоксикоз, как проявление системного действия. В этом случае Мы не должны путать поздние проявления локального действия злокачественной опухоли и ее истинное системное воздействие. Деструктивно-перфоративный или аррозивный синдром связан с тем, что опухоль на определенном этапе своего развития изъязвляется, приводя к глубокой деструкции целостности прилежащих тканей. При этом имеются значительные поражения стенок полых органов либо сосудов и болевой синдром.

Перфорация может вызвать перитонит, медиастинит и тяжелые кровотечения, что в дальнейшем приводит к гибели больного. Болевой синдром может быть следствием давления опухоли на нервные окончания. Напр., при раке печени боль вызвана натяжением капсулы. Результаты местной деструкции характеризуются достаточно выраженной силой и являются итогом не только механического, но и ацидного воздействия.

 

 Системное действие – это собирательный термин, выражающий способность злокачественной опухоли оказывать негативное воздействие на организм, выражающееся в различных нарушениях гомеостаза. Системное действие подразумевает способность злокачественной опухоли воздействовать на ткани и органы, а в дальнейшем вызывать глубокие морфологические изменения во всем организме. Еще Гиппократ отмечал, что опухоль на последних стадиях приводит к истощению организма и ослаблению больного, что опухоль «отравляет» организм. Упомянутые проявления опухолевого процесса известны как «опухолевая кахексия». В начале ХХ века было высказано мнение об опухолевой интоксикации. Эрлих считал, что опухолевые клетки поглощают из организма питательные вещества. По мнению Маршана, опухоль выделяет токсичные для организма вещества. В 1928 году Браун установил, что злокачественная опухоль способна выделять гормоны, играя роль «поэтапных» эндокринных желез, и, по его мнению, опухолевая интоксикация – это следствие поэтапной секреции гормонов злокачественными опухолями. В конце 30-х годов японские ученые описали присутствующую в злокачественной опухоли субстанцию, которая при введении мышам вызывала у них кахексию. Это вещество они назвали «кахектином». Он вырабатывается не непосредственно опухолевыми клетками, а окружающими лейкоцитами. В 60-х годах ХХ века Шаприт ввел понятие «системного воздействия» злокачественной опухоли на организм. Он рассматривал его как результат вмешательства в процесс метаболизма – когда организм компенсирует данные изменения, поддерживает метаболический гомеостаз и формирует каскад адаптивно-приспособительных реакций. После истощения адаптивно-приспособительных реакций метаболические нарушения принимают патологический характер. В 1975 г. Оди и Касирелли выделили из лейкоцитов вещество «опухолевый фактор некроза», характеризующийся цитотоксической и некротической активностью и идентичный «кахектину». Таким образом, в 70-х годах ХХ века были заложены основы современной доктрины «токсичности», согласно которой, проявления системного воздействия злокачественной опухоли на организм в виде опухолевой кахексии и паранеопластических синдромов связаны с двумя группами факторов: количественными особенностями метаболизма клеток злокачественной опухоли и выделением биологически активных веществ злокачественными клетками.

 

 Воздействие на метаболизм – это первичное проявление системного действия опухоли. Опухоль представляет собой своеобразный «капкан» для питательных веществ, поскольку ее интенсивный рост нуждается в адекватных энергетических и пластических запасах; это достигается активацией катаболических процессов, поглощающих энергию, утилизацией всех энергетических процессов в организме, приводя к прогрессирующему нарушению метаболического гомеостаза. Метаболические нарушения можно разделить на 3 группы: 1) нарушения углеводного обмена; 2) включение компенсаторного механизма; 3) нарушения жирового и белкового обмена. Основным биологическим показателем ускорения процесса дезинтеграции обмена является нарушение метаболизма углеводов, поскольку интенсивная пролиферация клеток злокачественной опухоли протекает при усиленном синтезе нуклеиновых кислот и белков. Это приводит к повышенным затратам энергии и соответственно макроэнергетических соединений АТФ. Эти макроэнергетические соединения синтезируются из основного источникп экзогенной энергии в результате катаболизма глюкозы, поэтому злокачественная опухоль успешно конкурирует с нормальными тканями в утилизации глюкозы, приводя к постоянному дефициту глюкозы в крови, биологических жидкостях и тканях. Это выражается в виде субклинической гипогликемии или нестабильного уровня глюкозы в крови. Поскольку опухолевые клетки постоянно ощущают дефицит кислорода, это приводит к постоянной утилизации глюкозы. На фоне анаэробного гликолиза накапливается излишнее количество молочной кислоты, вызывая активацию низкопродуктивного глюкозо-лактатного цикла Кори. Это обуславливает истощение энергетических ресурсов организма. Данный процесс последовательно запускает в организме компенсаторные механизмы, поддерживающие постоянный уровень глюкозы в крови в экстремальных условиях. В первую очередь мобилизуется и тратится запас гликогена в печени и мышцах, а затем включается второй механизм покрытия энергетического дефицита – глюконеогенез. Стимулируемый глюконеогенез подразумевает интенсивный процесс эндогенного образования глюкозы из неуглеводных предшественников – белков и жиров. Усиление катаболизма жиров выражается в мобилизации эндогенных липидов из физиологического депо. Данный процесс, а наряду с ним пероксидное окисление липидов, обуславливает дефицит запаса липидов в организме. Последнее «переключает» глюконеогенез на утилизацию белковых ресурсов – начинается синтез глюкозы из аминокислот. На данном этапе злокачественная опухоль превращается в «азотную ловушку» - вначале поглощаются аминокислоты, полученные с пищей, а затем и из собственных белков организма. Это приводит к деградации белковых молекул, вызывая отключение соответствующей функции и прогрессирующую дезинтеграцию тканей. Растущая опухоль в первую очередь метаболически истощает быстро обновляющиеся ткани – эпителиальную, лимфоидную и мышечную. Этот процесс обнаруживаетс своеобразный «паразитизм» злокачественной опухоли (рост за счет снижения общей массы тела). Злокачественная опухоль также усваивает большое количество витаминов и других веществ, необходимых для жизни. Таким образом, удовлетворение метаболических потребностей опухоли приводит к первичным нарушениям углеводного обмена, что в каскадной форме инициирует расстройство белкового, жирового и прочих метаболических циклов.

 

Продуцирование биологически активных веществ злокачественными опухолями оежит в основе реализации второго механизма системного воздействия злокачественной опухоли. Опухолевая ткань, ощущая дефицит определенных метаболитов, может вырабатывать биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму, нарушающие обмен веществ и вызывающие токсический эффект. Среди них можно выделить четыре группы веществ: 1) продукты распада опухолевых клеток, 2) продукты интенсивного метаболизма опухолевых клеток, 3) эктопические гормоны, 4) цитокины.               

Интенсивный метаболизм опухолевых клеток обуславливает изменения изоферментного спектра клеток и окружающей среды. Катаболизм белков и жиров не приводит к усиление детоксикационной системы организма. Он приводит к формированию эндотоксикоза в гомеостазе. Продукты распада злокачественной опухоли образуются из-за некроза ее центральной части, обусловленного недостаточной васкуляризацией и оксигенацией. Выделение клеточного детрита в межклеточное пространство, кровь и лимфу оказывает отрицательное влияние на внутреюю среду организма, вызывая неспецифическую реакцию, выражающуюся в общей интоксикации, лихорадке, гипоксии. Некоторые злокачественные опухоли выделяют эктопические гормоны, оказывающие общее воздействие на организм. Например, опухолевые клетки легкого вырабатывают АКТГ, инсулин, глюкагон, а рак молочной железы – аналог паратиреоидного гормона. Следует отметить, что наибольшим воздействием на организм обладают гормоны, вырабатываемые опухолями эндокринных желез и системы APUD. Среди цитокинов и подобных ему веществ, вырабатываемых клетками опухолевой ткани, особое внимание привлекают регуляторные полипептиды, прежде всего ТNF – опухолевый некротический фактор, рецепторы к которому имеются у всех клеток. В реализации системного воздействия злокачественной опухоли ТNF играет двоякую роль: центральную и периферическую. Первая связана с его способностью уничтожать подкорковые сенсорные нейроны, восприимчивые к глюкозе, обусловливая анорексию и нарушение обмена глюкозы. Другая важная функция ТNF – это способность при высокой концентрации снижать активность липопротеин-липаз, что также усиливает катаболизм белков и усугубляет метаболический ацидоз. Большие количества ТNF могут вызвать значительное изменение физиологических показателей и развитие эндогенной интоксикации.

Системное воздействие злокачественных опухолей ведет к нарушению нейроэндокринной регуляции метаболизма в организме. Когда компенсаторные механизмы организма исчерпаны, метаболические и нейроэндокринные нарушения вызывают начало нарушения гомеостаза. Так возникает замкнутый порочный круг.

 

Воздействие злокачественной опухоли на организм может быть различных видов и охватывать много функциональных систем. Эти нарушения разнообразны и выражаются в виде следующих синдромов:

1) Дистрофического,

2) Токсико-анемического,

3) Энцефалопатического и

4) Иммунодепрессивных синдромов.

Дистрофический синдром проявляется у большинства больных со злокачественными опухолями. У них отмечается высшая форма проявления этого синдрома – опухолевая кахексия. В его основе лежит ускорение катаболизма жиров и белков, усиление расхода энергии за счет гормонального дисбаланса и общая интоксикация. В этих процессах определенную роль играет анорексия, связанная не только со снижением активности «центра голода», но и с эндогенной интоксикацией и психологическим фактором. Основой данного синдрома является значительное понижение аппетита, прогрессирующее уменьшение массы тела, субкомпенсированные гормональные нарушения, прогрессирующая дистрофия и возрастающая дисфункция жизненно необходимых внутренних органов (печень, почки), скелетных мышц и весьма часто – миокарда. Проявление данных симптомов не зависит от размера и морфологии опухоли, однако иногда быстрый рост симтоматики может быть связан с особенностями локализации опухоли, когда реализация этого воздействия определяет упомянутый компрессиооно-обтюративный синдром. Из-за данных  изменений пациенты с опухолями выглядят как хронические больные. Анемическо-гипоксемический синдром впервые был описан Шелеприком в 1986 г. Гипогликемия, сформировавшаяся вследствие системного воздействия злокачественной опухоли, лежит в основе дисфункции эритроцитов, считающихся облигатным потребителем глюкозы. Это приводит к нарушению транспорта кислорода в ткани и выделения СО₂, обусловливая возникновение гипоксии и прогрессирующее расстройство кислотно-щелочного баланса. Этот синдром проявляется снижением гематокрита, появлением в крови дефектных эритроцитов и их незрелых предшественников.

 

Энцефалопатический синдром отмечается у большинства онкологических больных, поскольку головной мозг считается важным потребителем глюкозы и кислорода. Дефицит глюкозы, гипоксия и прогрессирующее расстройство кислотно-щелочного баланса (в виде ацидоза) вызывают развитие дистрофии нейронов и глиальных клеток. С другой стороны, усиленный распад жиров и дезинтеграция белков приводят к изменению уровня жирных кислот и аминокислот в крови и особенно в головном мозге. Разнообразные эндокринные нарушения, по принципу отрицательной обратной связи, приводят к гипоталамо-гипофизарной дисфункции. И наконец, проявления энцефалопатии могут усугубиться наличием в коре головного мозга доминантной зоны, которая может быть связана с диагнозом онкологического заболевания.

 

Иммунодепрессивный синдром – это самое частое из проявлений злокачественных опухолей. У абсолютного большинства больных отмечается устойчивое и прогрессирующее снижение функциональной активности иммуноцитов. Поскольку иммунокомпонентные клетки существуют и функционируют на метаболической основе, при нарушении метаболического гомеостаза изменяется и их функциональная активность. Опухолевые клетки производят иммунотропные субстанции (цитокины), вызывающие ингибирование иммуноцитов и нарушение защитных мезанизмов иммунной системы. Нарушение супрессорной функции клеточного иммуноцита приводит к возникновению различных аутоиммунных процессов.

 

Таким образом, можно сделать вывод, что вышеперечисленные механизмы мультикомпонентной активности злокачественных опухолей в виде метаболических нарушений отображают осовные аспекты воздействия опухолей на организм, что выражается в виде соответствующих патогенетических синдромов.

Воздействие злокачественной опухоли на организм

 Онкохирург Института клинической онкологии, кандидат медицинских наук, ассоцированный профессор Паата Хорава

 Опухолевый рост – это тяжелое общее заболевание с соответствующими патологическими и клиническими показателями. Как известно, все патологические реакции, независимо от ступени формирования, включает в себя противоположные процессы: дезинтеграцию гомеостаза (вызванную патологическими факторами) и его реинтеграцию (возникшую в организме). Опухолевый рост – это процесс, при котором имеют место деструктивно-дизрегулятивные изменения (патогенез) и компенсаторно-приспособительная реакция организма, направленная на стабилизацию опухолевого процесса (синогенез).

Наша цель – остановить внимание на том, какое основное локальное и системное влияние оказывает злокачественная опухоль на организм, поскольку именно на фоне этого процесса формируется полиморфная картина клинических проявлений опухолевого роста. Значение данной информации велико не только с теоретической, но и с практической точки зрения, чтобы лучше осмыслить патогенез заболевания и, главное, рационально выстроить стратегию и тактику патогенетической и симптомной терапии онкологических больных.

 Злокачественная опухоль характеризуется быстрым и инвазивным ростом, оказывает более выраженное местное действие и приводит к морфофункциональным изменениям.

 Можно выделить два основных компонента воздействия злокачественной опухоли на организм: локальное и системное действие.

 Локальное воздействие злокачественной опухоли на организм приводит к распаду анатомической структуры органа, нарушению функции тканей и всего органа. Локальное воздействие злокачественной опухоли проявляется как классический дезинтегратор структурного гомеостаза.

Клинические проявления локального действия опухоли многообразны. Среди них можно выделить два синдрома:

1) Компрессивно-обтурационный и 2) деструктивно- перфоративный. Компрессивно-обтурационный синдром развивается в том случае, если злокачественная опухоль растет в закрытом, неэластичном пространстве (череп), органах пищеварительной и дыхательной систем, когда увеличение размеров злокачественной опухоли приводит к нарушению перемещения пищи, газов и биологических жидкостей и повреждение сосудов органов. Вследствие локального воздействия злокачественной опухоли развивается нарушение целостности гомеостаза в организме, а затем эндотоксикоз, как проявление системного действия. В этом случае мы не должны путать поздние проявления локального действия злокачественной опухоли и ее истинное системное воздействие. Деструктивно-перфоративный или аррозивный синдром связан с тем, что опухоль на определенном этапе своего развития изъязвляется, приводя к глубокой деструкции целостности прилежащих тканей. При этом имеются значительные поражения стенок полых органов либо сосудов и болевой синдром.

Перфорация может вызвать перитонит, медиастинит и тяжелые кровотечения, что в дальнейшем приводит к гибели больного. Болевой синдром может быть следствием давления опухоли на нервные окончания. Напр., при раке печени боль вызвана натяжением капсулы. Результаты местной деструкции характеризуются достаточно выраженной силой и являются итогом не только механического, но и ацидного воздействия.

 Системное действие – это собирательный термин, выражающий способность злокачественной опухоли оказывать негативное воздействие на организм, выражающееся в различных нарушениях гомеостаза. Системное действие подразумевает способность злокачественной опухоли воздействовать на ткани и органы, а в дальнейшем вызывать глубокие морфологические изменения во всем организме. Еще Гиппократ отмечал, что опухоль на последних стадиях приводит к истощению организма и ослаблению больного, что опухоль «отравляет» организм. Упомянутые проявления опухолевого процесса известны как «опухолевая кахексия». В начале ХХ века было высказано мнение об опухолевой интоксикации. Эрлих считал, что опухолевые клетки поглощают из организма питательные вещества. По мнению Маршана, опухоль выделяет токсичные для организма вещества. В 1928 году Браун установил, что злокачественная опухоль способна выделять гормоны, играя роль «поэтапных» эндокринных желез, и, по его мнению, опухолевая интоксикация – это следствие поэтапной секреции гормонов злокачественными опухолями. В конце 30-х годов японские ученые описали присутствующую в злокачественной опухоли субстанцию, которая при введении мышам вызывала у них кахексию. Это вещество они назвали «кахектином». Он вырабатывается не непосредственно опухолевыми клетками, а окружающими лейкоцитами. В 60-х годах ХХ века Шаприт ввел понятие «системного воздействия» злокачественной опухоли на организм. Он рассматривал его как результат вмешательства в процесс метаболизма – когда организм компенсирует данные изменения, поддерживает метаболический гомеостаз и формирует каскад адаптивно-приспособительных реакций. После истощения адаптивно-приспособительных реакций метаболические нарушения принимают патологический характер. В 1975 г. Оди и Касирелли выделили из лейкоцитов вещество «опухолевый фактор некроза», характеризующийся цитотоксической и некротической активностью и идентичный «кахектину». Таким образом, в 70-х годах ХХ века были заложены основы современной доктрины «токсичности», согласно которой, проявления системного воздействия злокачественной опухоли на организм в виде опухолевой кахексии и паранеопластических синдромов связаны с двумя группами факторов: количественными особенностями метаболизма клеток злокачественной опухоли и выделением биологически активных веществ злокачественными клетками.

 Воздействие на метаболизм – это первичное проявление системного действия опухоли. Опухоль представляет собой своеобразный «капкан» для питательных веществ, поскольку ее интенсивный рост нуждается в адекватных энергетических и пластических запасах; это достигается активацией катаболических процессов, поглощающих энергию, утилизацией всех энергетических процессов в организме, приводя к прогрессирующему нарушению метаболического гомеостаза. Метаболические нарушения можно разделить на 3 группы: 1) нарушения углеводного обмена; 2) включение компенсаторного механизма; 3) нарушения жирового и белкового обмена. Основным биологическим показателем ускорения процесса дезинтеграции обмена является нарушение метаболизма углеводов, поскольку интенсивная пролиферация клеток злокачественной опухоли протекает при усиленном синтезе нуклеиновых кислот и белков. Это приводит к повышенным затратам энергии и соответственно макроэнергетических соединений АТФ. Эти макроэнергетические соединения синтезируются из основного источникп экзогенной энергии в результате катаболизма глюкозы, поэтому злокачественная опухоль успешно конкурирует с нормальными тканями в утилизации глюкозы, приводя к постоянному дефициту глюкозы в крови, биологических жидкостях и тканях. Это выражается в виде субклинической гипогликемии или нестабильного уровня глюкозы в крови. Поскольку опухолевые клетки постоянно ощущают дефицит кислорода, это приводит к постоянной утилизации глюкозы. На фоне анаэробного гликолиза накапливается излишнее количество молочной кислоты, вызывая активацию низкопродуктивного глюкозо-лактатного цикла Кори. Это обуславливает истощение энергетических ресурсов организма. Данный процесс последовательно запускает в организме компенсаторные механизмы, поддерживающие постоянный уровень глюкозы в крови в экстремальных условиях. В первую очередь мобилизуется и тратится запас гликогена в печени и мышцах, а затем включается второй механизм покрытия энергетического дефицита – глюконеогенез.