სიმსივნეთა ეტიოლოგიაზე წარმოდგენათა ევოლუცია

პაატა ხორავა

• აკადემიური დოქტორი მედიცინაში;
• ონკოქირურგი;
• მამოლოგი;
• ასოცირებული პროფესორი.;

სიმსივნეთა ეტიოლოგიაზე წარმოდგენათა ევოლუცია

მოძღვრებას სიმსივნეთა შესახებ ისეთივე ხანგძლივი ისტორია აქვს, როგორც თავად მედიცინას.

  ჯერ კიდევ ძველ ეგვიპტესა და ინდოეთში მოიპოვებოდა პირველი ცნობები სიმსივნეებზე. უფრო დაწვრილებით სიმსივნეთა აღწერას ვხვდებით ჰიპოკრატეს თხზულებებში. ასახელებდა რა დაავადებათა მიზეზად დისკრაზიას (ორგანიზმში ლორწოს, ყვითელი და შავი ნაღველის შეფარდების დარღვევა), ჰიპოკრატე სიმსივნეთა მიზეზად შხამიან ` შავ ნაღველს (მელანცჰოლია ცარცინოგენიცა) მიიჩნევდა. ამ მიზეზით ხსნიდა ღვარძლიანი და მავნე, დეპრესიისადმი მიდრეკილი ადამიანების~ კიბოთი ხშირ ავადობას. იგივე შეხედულებას იზიარებდა გალენიუსი. ავიცენა თვლიდა, რომ ` მყარი სიმსივნე~ ფლეგმონას ან წითელი ქარის შედეგად ვითარდება. 
  XIX საუკუნის დასაწყისში დამტკიცდა, რომ ქსოვილოვანი ზრდა უჯრედთა გამრავლების ხარჯზე ვითარდება, რაც თავის მხრივ უჯრედული თეორიის (1839), ხოლო შემდეგში რ. ვირხოვის ცელულური პათოლოგიის~ (1855) საფუძველს წარმოადგენდა. 
  XIX საუკუნის მეორე ნახევარში სიმსივნეთა წარმოქმნის ორი თეორიული კონცეპცია ჩამოყალიბდა-რ. ვირხოვის  გაღიზიანების (1863) და ი კონჰეიმის დისემბრიოგენეზული (1877). XX საუკუნის დასაწყისში გაჩნდა სხვა თეორიებიც. მაგ: რ. პფეიფერისა და ვ. პოდვისოცკის `პარაზიტულ-ინფექციური თეორია. ეს მეცნიერები სიმსივნეს განსაკუთრებულ პარაზიტად მიიჩნევდნენ. 
  ი. ფიბიგერომ 1913 წელს ვირთაგვის კუჭის კიბოს გამომწვევად ჰელმინთ სპიროპტელა მიიჩნია, რისთვისაც 1927 წელს შეცდომით (?!) ნობელის პრემიაც მიანიჭეს. 1903 წელს ა.ბორელის მიერ ჩამოყალიბდა ვირუსული თეორია, ხოლო 1914 წელს ტ. ბოვერი მუტაციური თეორია~ წამოაყენა. იმავე წლებში გამოითქვა აზრი სიმსივნეთა წარმოშობის ენდოგენურ-მეტაბოლური  კონცეფციის შესახებ. თუმცა ვერცერთი თეორია ვერ ახერხებდა დამაჯერებლად აეხსნა ბუნებრივი თუ ექსპერიმენტული ტუმოროგენეზი.
  XX საუკუნის 50-იანი წლებისთვის, დამტკიცდა, რომ სიმსივნეები ორგანიზმზე ქიმიური და ფიზიკური ფაქტორების ზემოქმედებისას ვითარდება. გამოუჩდა რა მეცნიერთა შორის ბევრი მომხრე, ფიზიკური და ქიმიური კანცეროგენეზის  თეორიამ შეცვალა ვირხოვის  გაღიზიანების  თეორია. 
  დისემბრიოგენეზისროლისშესწავლა. XX საუკუნის დასაწყისისთვის დისონტოგენეტიური წარმოშობის ზოგიერთი სიმსივნე აღწერეს და დადგინდა, რომ მათი განვითარების მიზეზს ეკზოგენური გაღიზიანების~ ფაქტორები წარმოადგენდნენ. შემდგომმა კვლევებმა საფუძველი დაუდო ~ეპიგენეტიურ~ თეორიას, რომლის მიხედვითაც სიმსივნეთა წარმოქმნა უჯრედული პროლიფერაციისა და დიფერენცირების დარღვევის შედეგია.
  გაღიზიანებისთეორიისევოლუცია. XX საუკუნის დასაწყისში აღწერეს რენტგენის სხივებით გამოწვეული კანის კიბო და ლეიკოზი. სულ მალე ექსპერიმენტში ულტრაიისფერი სხივებით ცხოველებში ავთვისებიანი სიმსივნე მიიღეს, ხოლო 30-იანი წლების ბოლოსთვის უცხო სხეულის იმპლანტაციით - რბილი ქსოვილების სარკომები. ეს გამოკვლევები საფუძველს უყრიან წარმოდგენას `ფიზიკურ კანცეროგენეზზე~ - ფიზიკური ფაქტორებით ავთვისებიანი სიმსივნეების განვითარება.
  ქიმიური კანცეროგენეზის შესწავლა 1755 წელს პერსიველ პოტის ქრესტომატური დაკვირვებით დაიწყო. მან ბუხრის მწმენდავების სკროტუმის კიბო აღწერა და მისი წარმოქმნა ჭვარტლისა და მურის მავნე ზემოქმედებას დაუკავშირა. XIX საუკუნის მიწურულს გერმანიასა და ინგლისში ანილინის საღებავების ქრხნის მუშების შარდის ბუშტის სიმსივნეებით ხშირი ავადობა აღწერეს.
  1916 წელს რ.იამავაგივამ და კ. იჩიკავამ ქვანხშირის ფისის მრავალჯერადი შეზელვით კურდღლებში კანის კიბო გამოიწვიეს. 1930 წელს ე. კინუეიმ და დ. კუკმა ფისიდან სუფტა სახით ბენსპირენი გამოყვეს და მას კანცეროგენი უწოდეს. 30-იანი წლების ბოლოს ათობით ქიმიური კანცეროგენი იქნა აღწერილი. 
  1938 წელს ლ. შაბადმა ონკოპათოლოგიით გარდაცვლილ ავადმყოფთა ორგანოების ექსტრაქტით თაგვებში ინდუცირებული სიმსივნეები მიიღო და დასაბამი მისცა `ენდოგენური კანცეროგენეზის~ კონცეფციას. 1941 წელს ქიმიური კანცეროგენეზის შესწავლისას ი. ბერენბლიუმმა პროცესი ორ სტადიად-ინიციაციად და პრომოციად დაჰყო.
  ვირუსულიკანცეროგენეზი. 1907 წელს ჯ. სიფომ ადამიანიდან ადამიანში პაპილომის უუჯრედო ფილტრატის ტრანსპლანტაცია განახორციელა. 1908 წელს ბ.ელერმანმა და ო.ბანგმა ქათმებში პლაზმის ფილტრატის შეყვანით ერითრომიელოლეიკოზი გამოიწვიეს. 1911 წელს პ.როუზმა მსოფლიოს ქათმის სარკომის უუჯრედო ფილტრატით გადაცრის შესახებ შეატყობინა.
  სიმსივნეთა ეტიოლოგიაში ვირუსების როლის თაობაზე სკეპტიკური დამოკიდებულების გამო ჯეროვანი ყურადღების გარეშე დარჩა ზოგიერთი ვირუსის აღმოჩენა, რომლებიც იწვევენ ადამიანის ორგანიზმში სიმსივნეებს:კანის პაპილომა (უ.უაილი, ლ.კინდჯერი 1919), წვეტიანი კონდილომა (ლ.ველცი 1919) და ხორხის პაპილომა (ე.ულმანი 1923). 1932-34 წლებში რ. შოუპმა კურდღლების ფიბრომასა და პაპილომიდან ვირუსი გამოყო. იმავე წელს ბ. ლუკემ ვირუსი გამოყო გომბეშოს ღვიძლის კიბოდან. 
  განსაკუთრებული აღნიშვნის ღირსია დ. ბიტნერის მიერ აღმოჩენილი `რძის ფაქტორად~ წოდებული ვირუსი. 1945 წელს ლ. ზილბერმა საფუძველი ჩაუყარა ახალ კონცეპციას, რომელიც შემდგომში ` ვირუსო-გენეტიკური თეორიის  სახელწოდებით შევიდა მეცნიერებაში. 
  1951 წელს ლ. გროსმა დაამტკიცა, რომ ონკოგენური ვირუსები გადაეცემა ვერტიკალური გზით, ანუ თაობიდან თაობაზე. 1960 წელს ბ. სვიტმა და მ. ხილემანმა აღმოაჩინეს ონკოგენური ვირუსი, რომელიც მაიმუნებში ვრცელდებოდა და მას სიმიან ვირუს - შV-40 უწოდეს. სულ მალე კი აღმოაჩინეს ახალი ვირუსი, ონკოგენური ადამიანისათვის:ეპშტეინ-ბარის ვირუსი, ნაზოფარინგეალური კარცინომისა და ბერკიტის ლიმფომის გამომწვევი.
  მემკვიდრეობისროლისშესწავლა. XX საუკუნის დასაწყისისთვის დაგროვდა დიდი მასალა ე.წ. ოჯახური სიმსივნეების შესახებ. შემოვიდა ტერმინი-მემკვიდრეობითი წინასწარგანწყობა (პრედისპოზიცია). 20-იანი წლების ბოლოს გამოცნდა ცნობები იმის შესახებ, რომ კანცეროგენულ ფაცტორს (რადიაციას, ზოგიერთ ქიმიურ ნივთიერებას) შეუძლია გამოიწვიოს როგორც მუტაცია, ასევე სიმსივნე ექსპერიმენტულ ცხოველებში. 1929 წელს კ. ბაუერმა, ახალ მონაცემებზე დაყრდნობით, განავრცო ეს თეორია. იმავე პერიოდში ბ. ფიშერ-ვაზელსმა ჩამოაყალიბა რეგენერაციულ-მუტაციური თეორია. სიმსივნეთა კაუზალური გენეზისის შესახებ ეს თეორია შემდგომში მდგომარეობს:სხვადასხვა სახის გაღიზიანებათა შედეგად ქსოვილებში ვითარდება ანთებითი პროცესები, რომლის დროსაც უჯრედთა განსაზღვრული ჯგუფის დეგენერაციის შედეგათ უჯრედთა ახალი ჯგუფის რეგენერაციას აქვს ადგილი. განმეორებითი დეგენერაცია-რეგენერაციის შედეგად წარმიქმნება მუტაციური უჯრედები, რომლებიც პრედისპოზიციის არსებობისას დასაბამს აძლევს სიმსივნის განვითარებას. ამ თეორიის თანახმად, სიმსივნე ვითარდება არა ნორმალური, არამედ რეგენერაციის პროცესში წარმოქმნილ არადიფერენცირებული უჯრედებისაგან.
  XX საუკუნის 50-იანი წლებისთვის გენეტიკოსებმა დაამტკიცეს, რომ ფიზიკური თუ ქიმიური კანცეროგენები უჯრედის გენომს აზიანებენ. ამ მონაცემთა საშუალებით კანცეროგენეზის ფიზიკური, ქიმიური და მუტაციური თეორიების დაახლოება გახდა შესაძლებელი. რეალური გახდა გენეტიკური წინასწარგანწყობის როლის შეფასება კანცეროგენეზში. მაგალითისთვის:1985 წელს ი. იუნისმა დააკავშირა მე-13 ქრომოსომის ერთ-ერთ ლოკუსში არსებული პროტოონკოგენის დელეციას რეტინობლასტომის განვითარება.
  ჰორმონო-მეტაბოლურიფაქტორებისშესწავლა. 1713 წელს პადუელმა ექიმმა უ. რამაზინიმ ყურადღება მიაქცია მონაზვნების საერო ქალებთან შედარებით სარძევე ჯირკვლის კიბოთი ხშირ ავადობას, ანუ ეს იყო პირველი დაკვირვება ქალთა ჰორმონულ~ კიბოზე. ძუძუს კიბოს წარმოქმნაში ჰორმონების შესაძლო როლის გამო XIX საუკუნის ბოლოსთვის ექიმებმა ოვარექტომიებს მიმართეს.
  1915 წლისათვის ჩამოყალიბდა `ჰორმონული კანცეროგენეზის~ ჰიპოტეზა. ცალკე აღნიშვნის ღირსია ო. ვარბურგის (1923-26) გლიკოლიზური თეორია. ჰიპოტეზა ეყრდნობოდა ავტორის ექსპერიმენტულ მონაცემებს, რომლის მიხედვითაც სიმსივნურ უჯრედებში ჭარბობს ანაერობული გლიკოლიზი და შესაბამისად სრულფასოვანი სუნთქვის დაკარგვა კანცეროგენეზის მიზესს წარმოადგენდა. უფრო გვიან ჩამოყალიბებულმა მეტაბოლურმა თეორიებმაც (კონვერგენციის თეორია, დელეციის თეორია, იზოენზიმური სპექტრის შეცვლის თეორია) კანცეროგენეზის მექანიზმები სრულფასოვნად ვერ ახსნეს.
  საბოლოოდ დადგინდა მეტაბოლური ჰომეოსტაზის, ნერვული სისტემისა და სხვა ენდოგენური ფაქტორების როლი კანცეროგენეზში. ცხადი გახდა, რომ სიმსივნეთა გენეზში გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ფიზიკურ და ქიმიურ, ასევე ენდოგენურ და ეკზოგენურ ფაქორებსაც, მათ შორის ონკოგენურ ვირუსებსაც, რის შედეგადაც მონოკაუზალიზმი ონკოლოგიაში უარყოფილი იქნა.ამავ დროულად ვერც ერთი თეორია სიმსივნეთა წარმოქმნის მიზეზებს სრულყოფილად ვერ ხსნიდა.
  კომპრომისადმეცნიერებს `პოლიეტიოლოგიური თეორიის~ სახელით ისტორიაში შესული ეკლეკტური კონცეფცია მოევლინათ, რომლის ერთ-ერთ ავტორად ნ. პეტროვი ითვლება. თეორიის თანახმად, სიმსივნეები ვითარდებიან რამოდენიმე ფაქტორის ზემოქმედებისას. პოლიეტიოლოგიური თეორია წარმოადგენდა იმ ძირითად საფუძველს, რომელიც ამტკიცებდა ენდოგენურ (შინაგანი ჰომეოსტაზი და მემკვიდრეობა) და ეკზოგენურ (კანცეროგენები) ფაქტორთა წამყვან როლს კანცეროგენზში.
  ეპიგენეტიურკონცეპციას საფუძველი XIX საუკუნის ბოლოსთვის ჩაეყარა საფუძველი. თეორიის თანახმად სიმსივნე ანთებითი პროცესის ფონზე განვითარებულ რეგენერაციის რეგულაციის დარღვევის შედეგად ვითარდება. მას მხარს უჭერდა გ. რიბერტი და 1914 წელს სიმსივნური ჩანასახების~ თეორია ჩამოაყალიბა, რომელიც კანცეროგენეზის ეტიოლოგიურ ფაქტორად ავტონომიური ჩანასახების ორგანიზმის კონტროლიდან გამოსვლას ასახელებდა. თავიდან ჩამოყალიბდა აზრი რომ სიმსივნე პროლიფერაციის მასტიმულირებელი და მაინჰიბირებელი ფაქტორებს შორის წონასწორობის დარღვევის შედეგად ვითარდება.
  1956 წელს გ. სეტრენმა უჯრედსფეციფიური ცილები აღმოაჩინა, რომლებსაც მიტოზის დათრგუნვის უნარი გააჩნდათ და შემდეგში მათ ხალონები (კეილონები) უწოდეს. 
  60-იანი წლების ბოლოსთვის ჩამოყალიბდა აზრი, რომ სიმსივნე უჯრედული ჰომეოსტაზის დარღვევისას კეილონებისა და ანტიკეილონების დისბალანსის ფონზე დაბალდიფერენცირებული უჯრედების პროლიფერაციის შედეგია. 
  თანამედროვე შეხედულებების ჩამოყალიბებაში დიდი როლი ითამაშა ონკოვირუსოლოგიის განვითარებამ. 1960 წელს რ. დულბეკომ, ხოლო 1961 ლ. ზილბერმა ივარაუდეს, რომ უჯრედის ბიოლოგიურ ტრანსფომაციას მის დნმ-ში ვირუსის დნმ-ის ფრაგმენტის ინტეგრაცია განაპირობებს. ეს უკანასკნელი კი თაობიდან თაობას გადაეცემა. 
  1961 წელს გ ტემინმა დაამუშავა პროვირუსის თეორია, რომლის მიხედვითაც ვირუსი უჯრედში დნმ-ვირუსის ფორმით იმყოფება და სვადასხვა ფაქტორის ზემოქმედებისას უჯრედის ბიოლოგიურ ტრანსფორმაციას იწვევს. 1970 წელს გ. ტემინმა და დ. ბალტიმორმა დაამტკიცეს დნმ-ის სინთეზი რნმ-ვირუსის მატრიცაზე, აღმოაჩინეს რა რნმ-დამოკიდებული დნმ-პოლიმერაზა ანუ უკუტრანსკრიპტაზა. მალე მ. ბიშოპმა შემოიღო ტერმინი-პროტოონკოგენი.
  1971 წელს რ. ჰიუბნერმა და ჯ. ტოდარომ განავითარეს ჰიპოთეზა, რომელმაც ონკოგენების თეორიის სახელწოდება მიიღო. მათი აზრით, არსებობენ ენდოგენური ონკოვირუსები, რომლებსაც ორი დამოუკიდებელი ოპერონი გააჩნიათ:ვიროგენი (ინფექციაზე პასუხისმგებელი) და ონკოგენი (ტრანსფორმაციის დეტერმინანტი). ორივე ოპერონი იმყოფება რეპარაციულ მდგომარეობაში და ქიმიური, ფიზიკური თუ ბიოლოგიური ფაქტორების ზემოქმედებისას აქტიურდებიან. ორივე ოპერონის აქტივაციისას მიმდინარეობს უჯრედის ბიოლოგიური ტრანსფორმაცია და ვირიონების პროდუქცია. თეორია წარმოადგენდა კომპრომისს, რომელიც ნათლად ხსნიდა ეკზო-ენდოგენური ვირუსებისა და კანცეროგენების როლს ტუმოროგენეზში. 
  80-იანი წლების დასაწყისში ჩამოყალიბდა ახალი მიმართულება-მოლეკულური ონკოლოგია. გამოკვლევათა შედეგად მიღებული მონაცემების თანახმად დადგინდა პროტოონკოგენების აქტივაციის სამი მექანიზმი:1. პირველადი სტრუქტურის შეცვლა (მუტაცია), 2. პროტოონკოგენების რაოდენობრივი მატება (ამპლიფიკაცია) და 3. მოლეკულური სტიმულატორებით პროტოონკოგენის აქტივაცია (პრომოტორის ზემოქმედებით ან ონკოგენთა კოოპერაციული მოქმედებით).
  აღმოჩნდა, რომ გარდა ონკოგენებისა არსებობენ სხვა პოზიტიური (ონკოგენთა დამხმარე) და ნეგატიური (მალიგნიზაციის საწინააღმდეგო) გენებიც. მათ შესაბამისად გენი-მოდიფიკატორი და ანტიონკოგენი, ანუ გენი-სუპრესორი უწოდეს.
  საბოლოოდ ჩამოყალიბდა თანამედროვე კონცეფცია რომელსაც კანცეროგენეზის მოლეკულურ-გენეტიკური თეორია~ უწოდეს. ამ თეორიის თანახმად ნორმალური უჯრედის სიმსივნურად ბიოლოგიური ტრანსფორმაცია მისი გენომის შეცვლით ან დაზიანებით არის განპირობებული. კერძოდ, უჯრედის გენომში ონკოვირუსების ინტეგრაციითა ან პროტოონკოგენების აქტიავაციით.
  ყველაფრიდან გამომდინარე, მეცნიერება ძალიან მიუახლოვდა სიმსივნეთა ბუნების შეცნობას. სამეცნიერო რევოლუციის, რომელიც XX საუკუნის 60-70 წლებიდან დაიწყო, შედეგად მედიცინის ამ ურთულეს დარგში უფრო მეტი წარმატების იმედი უნდა გვქონდეს.

პროფ. ა. ღვამიჩავასსახელობისსაქართველოსონკოლოგიისნაციონალურიცენტრი
პროფ. პ. შოთაძისსახელობისთბილისისსამედიცინოაკადემიისონკოლოგიისკათედრა