Тимома

Что такое тимома и каковы ее клинические проявления?

Опухоли вилочковой железы (тимуса), в особенности тимома, представляют собой относительно редкую, однако важную для клинической онкологии патологию. Распознавание ее подтипов, выявление специфических симптомов и своевременная точная диагностика играют решающую роль в эффективном управлении заболеванием.

 На эту тему с нами детально беседует онкохирург Института клинической онкологии, профессор Ладо Кучава.

Тимома – это опухоль, развивающаяся из эпителия тимуса и локализующаяся в передневерхнем средостении, которая представляет собой 45% всех опухолей предсердия. Тимус – это первичный лимфоэпителиальный орган, участвующий в формировании адаптационного/приобретенного иммунного ответа. Расположен в передневерхнем средостении. Состоит из двух долек – правой и левой, покрытых капсулой. Каждая долька состоит из наружного коркового слоя, богатого клетками (незрелые Т-лимфоциты, они же тимоциты, и эпителиальные клетки) и внутреннего медуллярного слоя, содержащего относительно меньше эпителиальных клеток (в медуллярном слое эпителиальные клетки образуют скопления, называемые тельцами Гассаля) и лимфоцитов. Кроме тимоцитов и эпителиальных клеток, в тимусе встречаются также дендритные клетки, макрофаги, небольшое количество В-лимфоцитов, нейтрофилы и эозинофилы. Кровоснабжение тимуса происходит из тимических, или тимусных ветвей внутренней грудной артерии , тимических ветвей дуги аорты и ветвей верхней и нижней щитовидных артерий. Исходящие из тмуса вены впадают либо в плечеголовные вены, либо прямо в нижнюю полую вену. При рождении тимус представляет собой орган длиной 4-6 см, шириной 2,5-5 см и толщиной 1 см, который до пубертатного возраста увеличивается в размерах, достигая веса в 20-50 г, а затем инволюционирует/атрофируется, замещаясь жировой тканью.

Факторы риска развития тимомы неизвестны. Отсутствуют какие-либо известные этиологические факторы, которые могли бы способствовать развитию тимомы. Тимома находится в тесной связи с такими паранеопластическими синдромами, как миастенический синдром, аплазия красных кровяных клеток, полимиозит, синдром Кушинга, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. У 50% пациентов с тимомой (развившейся из коркового слоя) наблюдаются симптомы миастении, а у 15-20% пациентов с миастенией вообще встречается тимома. Заболевание с одинаковой частотой развивается у мужчин и женщин, встречаясь большей частью у пациентов в возрасте 40-70 лет.

Патофизиология и гистологические типы. Тимома – это злокачественное эпителиальное новообразование тимуса, расположенного в основном позади грудины, в передневерхнем средостении. В некоторых случаях тимома может располагаться в шее, щитовидной железе, легочных вратах, легком, плевре и перикарде. При макроскопическом осмотре тимома – это четко ограниченное образование однородного строения, размером от 1 мм до 30 мм. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в зависимости от формы эпителиальных клеток, атипии и лимфоцитной инфильтрации выделяются следующие гистологические типы тимом:

Тимома типа A.

• Состоит из эпителиальных клеток овальной или веретеновидной формы и рассеянных лимфоцитов в незначительном количестве.
• Рассматривается в качестве тимомы медуллярного типа, характеризуется хорошим прогнозом (60% - это первая стадия).

Тимома типа AB.

• Состоит из клеток, характерных для тимом типов А и В
• Рассматривается как тимома смешанного типа и в 67% случаев соответствует I стадии

Тимома типа B1.

• Состоит в основном из лимфоцитов и небольшого количества рассеянных эпителиальных клеток.
• Рассматривается как тимома коркового типа
• В 50% случаев соответствует первой стадии

      Тимома типа B2.

• Большей частью состоит из эпителиальных клеток, расположенных группами.
• В ряде случаев встречается атипичное перерождение эпителиальных клеток и неопластические изменения.
• В 32% случаев соответствует I стадии.

Тимома типа B3.

• Большей частью состоит из атипических эпителиальных клеток большого размера и рассеянных лимфоцитов.
• Ее прогноз по сравнению с прочими тимомами неблагоприятен. Лишь 19% соответствует I Стадии.

Тимоме свойственна дольковая архитектоника. Каждая долька состоит из неопластических клеток и реактивных лимфоцитов, помещенных в фиброзную капсулу.

Тимомы типов A и AB характеризуются макроцистическими изменениями, железовидной или папиллярной структурой. Тимомы данного типа из-за плазматической инфильтрации и развития мышечной ткани называются рабдомиоматическими тимомами. В тимомах типов B1, B2 и B3 обнаружено дилатированное периваскулярное пространство, содержащее плазму, небольшое количество лимфоцитов, плазматические клетки, макрофаги и тельца Гассаля (особенно часто при тимоме типа В1).

Тимомы типов B1 и B2 характеризуются обильной лимфоцитной инфильтрацией, рлнако между ними имеется и немало гистологических различий. В тимоме типа В1 наблюдаются области медуллярной инфильтрации (медуллярные островки) и рассеянные эпителиальные клетки (эпителиальные клетки группами <3), а тимома типа B2 богата эпителиальными клетками, расположенными в виде кластеров (эпителиальные клетки группами >3). Иммуногистохимическое исследование важно для дифференциации тимом. Эпителиальные клетки тимуса позитивны в отношении кератина, антигена эпителиальной мембраны, P40, P63, PAX8. Тимомам свойственная низкая мутационная активность.

Самые частые мутации при тимомах:

• Первый фактор главной транскрипции (39-42%)
• P53 (25-36%)
• KIT (6-20%)
• Ингибитор циклинозависимой киназы (обнаружен у 11% при карциноме тимуса и тимомы В3).
• В редких случаях – n-ras, k-ras, циклин 1, ген атаксии-телеангиэктазии.

Клинические проявления.

Пациентов с тимомой в зависимости от клинических проявлений можно разделить на три  группы:

1. Бессимптомные пациенты, у которых заболевание установлено случайно/инцидентно, при визуальном обследовании.

2. Пациенты с симптомами, вызываемыми локальным воздействием/давлением опухоли на органы грудной клетки: кашель, боли в груди, скованность, диспноэ (нередко указывает на инвазию опухоли в средостенный нерв).

3. Пациенты с паранеопластическим синдромом.

Характер симптомов, развившихся вследствие давления опухоли на органы полости груди, определяется как размерами опухоли, так и компрессируемым органом и степенью его компрессии. Клинически проявляется кашлем, болями в груди, скованностью, диспноэ (нередко указывает на инвазию опухоли в средостенный нерв и его паралич), синдромом верхней полой вены (отек лица, шеи, верхних конечностей, диспноэ, кашель, появление венозных коллатералей на грудной клетке). Появление выпота в полость плевры или перикарда указывает на далеко зашедшую форму заболевания.

У определенной части пациентов с тимомой развивается паранеопластический синдром. Среди них самым частым является миастенический синдром, который может возникнуть на любом этапе заболевания. Миастения – это заболевание нервно-мышечного синапса, при котором образуются аутоантитела против ацетилхолиновых рецепторов, находящихся на постсинаптической мембране (85% случаев). У пациентов с тимомой, у которых развилась миастения, отмечаются также антитела против рецепторов на титин и RyR (рецептор кальциевого канала) в 95%. У большинства этих пациентов симптомы миастении развиваются позднее (после 50 лет), клиническое течение и прогноз – более неблагоприятные. Миастенический синдром встречается большей частью при тимомах, развившихся из коркового слоя. При этом неопластические эпителиальные клетки образуют эпитопы, характеризующиеся перекрестной реактивностью к рецепторам на ацетилхолин, RY и титин. T ლიმფოციტთან წარდგენილი ეპიტოპის საწინააღდმეგო ანტისხეულები из-за перекрестной реактивности взаимодействуют с означенными рецепторами, вызывая расстройство передачи нервно-мышечного импульса. Симптомы, характерные для миастении:

• Слабость экстраокулярных мышц – птоз, диплопия или и то, и другое. В 85% случаев первый симптом – это птоз или диплопия.
• Слабость бульбарных мышц – в 15% случаев первое проявление заболевания, включающее в себя: затруднение жевания, ощущение удушья во время еды, дисфагию, осиплость голоса и дизартрию. В случае вовлечения в патологический процесс лицевых и шейных мышц развиваются изменения выражения лица и синдром «повесившейся головы».
• Мышечная слабость – в основном слабость развивается в проксимальной части верхних конечностей.
• Миастенический криз – причиной миастенического криза является включение межреберных мышц и диафрагмы в патологический процесс, что требует неотложной помощи.

С тимомой ассоцированы также другие аутоиммунные заболевания. Аплазия красных кровяных клеток, развивающаяся в 5-15% случаев, встречается в основном у женщин старше 60 лет. У 5% пациентов с тимомой развивается гипогаммаглобулинемия иои аплазия белых кровяных слеток, что приводит к развитию синдрома иммунодефицита, рекуррентным инфекциям, диареям и лимфаденопатиям. Примерно у 1% пациентов развивается связанная с тимомой мультиорганная аутоиммунность, клинически выражающаяся гиперемией кожи, хронической диареей и повышением уровня печеночных энзимов. Большая часть тимом, ассоцированных с аутоиммунными заболеваниями, по гистологическому строению является веретеновидноклеточными.

Диагноз и стадирование. После клинической оценки пациента для постановки диагноза тимомы необходима компьютерная томография или магнито-резонансная томография грудной клетки. При компьютерной томографии можно оценить размер образования, его форму (большей частью гладкое, хорошо ограниченное опухолевое образование за грудиной), расположение и связь с органами средостения. МРТ позволяет различить еистозное или солидное строение у опухолевого образования, и оценить связь с окружающими органами. PET-сканирование применяется в случаях, когда необходимо дифференцировать тимому и карциному тимуса. Наряду с изобразительными исследованиями проводятся и другие лабораторные исследования: на зародышевоклеточные маркеры (b-hCG и AFP), лимфомодиагностирующие маркеры, тест на антитела против рецепторов ацетилхолина. Изучать маркеры лимфомы и зародышевоклеточных опухолей необходимо для дифференциальной диагностики опухолей переднего средостения. Для окончательного подтверждения диагноза необходимо морфологическое изучение ткани. Для этого существует несколько путей – хирургическая резекция (при небольших инкапсулированных опухолях либо крупных резектабельных опухолях) или же получение ткани путем перкутанной биопсии либо открытой биопсии. Когда опухоль нерезектабельна, либо пациент по возрасту и из-за сопутствующих заболеваний не подлежит операционному лечению, то он нуждается в адъювантной терапии. Перкутанная биопсия выполняется под контролем КТ. Открытая биопсия может проводиться торакоскопически, цервикально медиастиноскопически, передне-медиастинотомически (процедура Чемберлена), посредством эндобронхиальной ультрасонографии. Необходимо провести дифференциальное диагностирование между тимомой и другими опухолевыми заболеваниями, развивающимися в средостении: карциноидной опухолью тимуса (нередко развивается у пациентов с множественной эндокринной неоплазией), кистами тимуса (выявление кистозных структур в тимусе на МРТ), неходжкиновской лимфомой, зародышевоклеточными опухолями, опухолями, развивающимися из эктопической паратиреоидной железы, зобом и параганглиомами.

Для стадирования тимом применяются модифицированная классификация Масаока-Кога и классификация TNM.

Классификация T

• T1: Инкапсулированная опухоль не достигает медиастинальной жировой ткани
• T1a: Без инвазии в медиастинальную плевру
• T1b: С инвазией в медиастинальную плевру
• T2: Частичная либо полная инвазия в перикард
• T3: Инвазия в легкое, плече-головную вену, верхнюю полую вену, диафрагмальный нерв, стенку грудной полости, экстраперикардиально в легочные артерию и вену
• T4: Инвазия в аорту (восходящую, дугу, нисходящую), в сосуды, исходящие из дуги, интраперикардиально в легочные артерию и вену, миокард, трахею и пищевод.

Классификация N и M

• N0: Без метастазов в лимфатические узлы
• N1: Метастазы в лимфатические узлы вокруг тимуса (преваскулярные, парааортальные, перитимические и супрадиафрагмальные)
• N2: Метастазы в интраторакальные (подключичные, расположенные вдоль внутренней грудной артерии, паратрахеальные, субаортальные, субкаринальные, дегочно-воротные) лимфатические узлы
• MO: Отдаленных метастазов не отмечается
• M1a: Единичный(е) плевральный(е) или перикардиальный(е) узел/узлы
• M1b: Диссеминация в плевру и перикард либо метастазы в отдаленные органы

В зависимости от классификации TNM разработано следующее стадирование заболевания:

• I стадия - T1 a/b N0, M0
• II стадия - T2 N0 M0
• IIIA стадия - T3 N0 M0
• IIIB стадия - T4 N0 M0
• IVA стадия - любое T, N1, M0
• IVA стадия - любое T, N0, 1, M1a
• IVB стадия – любое T, N2, M0 1a
• IVB стадия – любое T и N, M1B

 

 

Классификация клинического стадирования Масаока-Кога:

• I – макроскопически и микроскопически полностью инкапсулированная опухоль.
• IIa – микроскопически инвазия в капсулу.
• IIb – макроскопически инвазирована в капсулу, прилежащие жировые ткани либо прочно срослась с плеврой и перикардом, что делает необходимым резекцию (микроскопически инвазия в плевру и перикард не отмечается), опухоль адгезирована, но не инвазирует.
• III – макроскопическая инвазия в прилежащие органы (перикард, крупные сосуды, легкое), что включает одну из следующих ситуаций:

Микроскопически отмечается инвазия в медиастинальную плевру

Микроскопически отмечается инвазия в перикард

Микроскопически отмечается инвазия в висцеральную плевру либо в легочную паренхиму

Инвазия в средостенный и блуждающий нервы

Инвазия либо полная пенетрация в крупные сосуды

• IVa – плевральная либо перикардиальная диссеминация (изолированно от первичной опухоли)
• IVb – лимфогенные либо гематогенные/экстраторакальные метастазы
• Лечение

Лечение тимом включает в себя химиорадиотерапию, стероидотерапию, иммунотерапию и хирургическую резекцию. Подобный мультидисциплинарный подход повышает эффективность лечения тимом.

При резектабельных случаях инкапсулированная опухоль или опухоль инвазирует в резецируемые структуры (перикард, плевра, легкое и и.д.), целью хирургического лечения является выполнение резекции R0 (у кромки резекции опухолевая инфильтрация не отмечается), что определяет отдаленный итог заболевания. Классическое хирургическое лечение включает в себя тотальную тимэктомию и лимфаденэктомию.    

Интраоперационно нередко отмечается инвазия воспаляющейся фиброзной ткани в прилежащие структуры, что схоже с истинной опухолевой инвазией. В этом случае необходимо отметить подозрительный участок и детально изучить его патоморфологически. Пациентам с миастенией предоперационно обязательно требуется подготовка, консультация невролога, в некоторых случаях стероидотерапия, плазмоферез, введение иммуноглобулина внутривенно и составление анестезиологом плана индукции анестезии, интубации и экстубации. Кроме резектабельных случаев, существуют и потенциально резектабельные случаи, когда опухоль инвазирует в такие структуры, как плече-головная вена, средостенный нерв, перикард, крупные сосуды. Определенной части таких пациентов требуется неоадъювантная химиотерапия/радиотерапия и постоперационная радиотерапия.    

После проведения неоадъювантного лечения необходимо повторно проверить резектабельность. В этих случаях хирургическое лечение более агрессивно. Наряду с тимэктомией проводится резекция инвазированных органов (плеврэктомия, резекция перикарда, резекция легкого либо пневмэктомия, резекция диафрагмального нерва, резекция плече-головной вены, резекция верхней полой вены), за которой следует постоперационная радиотерапия. При совершенно нерезектабельных опухолях пациенту следует провести  уменьшение опухоли в объеме (дебалкинг) и постоперационную радиотерапию (PORT). Целью дебалкинга является сокращение объема опухоли и уменьшение облучаемой области, дабы причинить меньше вреда органам средостения.

Нерезектабельными считаются случаи, когда отмечается плевральная и перикардиальная диссеминация опухоли, инвазия в крупные сосуды (резекция и реконструкция которых невозможна), трахею, миокард и возникают отдаленные метастазы (чаше всего в печень). В эту же группу входят пациенты, для которых по возрасту либо из-за сопутствующих заболеваний хирургическое лечение невозможно. В нерезектабельных случаях проводится паллиативная системная терапия: радиотерапия либо химиорадиотерапия.

К проведению тимэктомии существует три основных подхода: средняя стернотомия: применяемая чаще всего), поперечный разрез шеи (трансцервикальная тимэктомия) и торакоскопический подход. Границы радикальной тимэктомии: латерально правый и левый диафрагмальные нервы, снизу диафрагма, сверху щитовидно-тимусная связка. Как уже отмечалось, для резекции R0 иногда необходима резекция медиастинальной плевры, перикарда, легкого, плече-головной вены и унилатерального диафрагмального нерва. Резекции R1 и R2 связаны с повышенным риском развития локальных рецидивов. При радикальной тимэктомии, в зависимости от инвазии опухоли, выполняется лимфаденэктомия №1 или №2. При инвазии в медиастинальные структуры выполняется лимфаденэктомия №2 (подключичных, внутригрудной артерии, верхнего и нижнего паратрахеальных, субаортальных, аортопульмонарных и легочно-воротных узлов). При случаях инкапсулированной, неинвазирующей в медиостинальные структуры опухоли – лимфодиссекция №1 (перитимических, перикардиальных и расположенных перед крупными сосудами узлов).

Постоперационные осложнения после тимэктомии.

• Дыхательная недостаточность и затянувшаяся интубация – часто развивается у пациентов с миастенией.
• Плевральный выпот, пневмония, пневмоторакс, ятрогенные поражения легкого
• Поражение диафрагмального нерва и возвратного нерва гортани

 

1. Поражение диафрагмального нерва, что может привести к параличу диафрагмы (в большинстве случаев снимается само, или же становится необходимым пликация диафрагмы или реконструкция нерва).
2. Поражение левого возвратного нерва гортани – развивается при диссекции аортопульмонального окна, характеризуется параличом голосовых связок.
3. Поражение правого возвратного нерва гортани – развивается при диссекции правой подключичной артерии, характеризуется параличом голосовых связок.

• Инфицирование раны и медиастинит – вероятность их развития возрастает при стероидотерапии (у пациентов с миастенией).

Радиационная онкология. Показания к постоперационной радиотерапии при тимомах различаются в зависимости от стадии заболевания и степени хирургической резекции. I стадия (Масаока I), при которой не отмечается поражения капсулы, не требует PORT (необходима лишь ежегодная компьютерная томография грудной клетки). На II стадии (Масаока II), при которой опухолевая ткань инвазирована в медиастинальную ткань и в плевру, рекомендуется постоперационная радиотерапия, если опухоль больших размеров и при микроскопическом исследовании у кромки резекции отмечается опухолевая инфильтрация. III стадия (Масаока III) из-за высокого риска рецидивов всегда нуждается в постоперационной лучевой терапии. При IV стадии (Масаока IV) лучевая терапия применяется в качестве инициального метода лечения, нередко и паллиативного. Из побочных эффектов лучевой терапии следует отметить: эзофагит, пневмонит, пульмонарный фиброз, перикардит, поперечный миелит.

Прогноз. Тимома – это медленно растущая опухоль. Прогноз по ней зависит от гистологического типа опухоли, инвазии в прилежащие органы/стадии и масштаба резекции.

• При Масаока I и II прогноз весьма благоприятный, отмечается полное выздоровление.
• При Масаока III прогноз ухудшается – несмотря на полную резекцию, у 27% наблюдается рецидив. Вероятность 10-летнего выживания достигает 83%.  
• При Масаока IV вероятность 10-летней продолжительности жизни снижается до 47%.
• Гистологические типы A, AB, B1 не ассоцированы со смертью, а при B2, B3 риск летальности - 17%, 19% соответственно.

В Институте клинической онкологии в 2013-2023 гг. проведено 38 операций по диагнозу тимомы. По гистологическим типам тимома типа А у 2 (5,3%) пациентов, АВ – у 9 (23,7%), В1 – у 8(21,1%), В2 – у 12 (31,6%), В3 – у 7 (18,4%). Из 38 случаев инцидентно обнаруженная бессимптомная тимома отмечена у 11 больных, слабые/локальные симптомы (глухие боли в области груди, сухой кашель, субфебрилитет) – у 13, аутоиммунные патологические состояния – у 10 больных, из которых в 9 случаях имел место миастенический синдром, а в 1 случае – аплазия красных кровяных клеток. У 4 пациентов одновременно наблюдались небольшие/локальные симптомы и паранеопластический синдром.

Для клинического стадирования применялись как TNM, так и классификация Масаока-Кога. Последняя более удобна для практического применения и упрощенного восприятия. Соответственно наш клинический материал классифицировался по Масаока-Кога. I стадия - 12 (31,6%) пациентов, IIa стадия - 8 (21,1%), IIb - 9 (23,7%), III стадия - 9 (23,7%). Пациентов на IV стадии не отмечено в связи с нерезектабельностью. Самым радикальным методом лечения тимомы является тимом-тимэктомия с удалением прилежащих рыхлых тканей и региональных лимфатических узлов, что является «золотым стандартом» хирургического лечения. При IIb и III стадиях по Масаока радикальность требует резекции всех инвазированных структур в границах R0. На нашем материале расширенная операция подобного типа выполнена в 18 случаях. Резецируемые инвазированные структуры и органы при расширенной тимэктомии: медиастинальная плевра, легкое вместе с плеврой, перикард, плече-головная вена, несколько структур вместе. Из означенных 18 больных тимома B1 отмечалась у двоих, B2 – у 5, B3 – у 11. Из них резекция медиастинальной плевры сделана в 5 случаях, легкого и медиастинальной плевры – в 3, резекция перикарда – в 4 случаях, плече-головной вены – в 1, а несколько структур вместе было резецировано в 5 случаях. Послеоперационные осложнения отмечены в 3 случаях (7,9%) из 18, из них в одном случае имел место миастенический криз, а у 2 – нагноение раны после продолжительной предоперационной стероидотерапии. Постоперационная смертность не наблюдалась.

Из 18 больных, прооперированных на III стадии Масаока, отдаленные последствия лечения изучены в 12 случаях.

5 и более лет прожили 8 больных.

Местные рецидивы опухоли установлены в 2 случаях.

2 больных скончались по причинам, не зависящим от опухоли.

Клинический случай

Больной – мужчина 50 лет. Обратился в клинику с жалобами на боли в области грудины, сухой кашель. На проведенной компьютерной томографии (изображение) позади грудины, на проекции тимуса отмечается опухоль размером 8x7,5x6 см, вызывающая компрессию левой плече-головной вены (изображение), распространяется в аорто-кавальный промежуток (изображение), инвазирована в перикард (изображение), тесно связана с восходящей аортой и артериальным стволом легкого, однако инвазии в них не отмечается (изображение). Клинико-лабораторных проявлений миастении либо иного паранеопластического аутоиммунного синдрома у больного не установлено.

С учетом размеров опухоли и степени местного распространения операция выполнена со стернотомическим подходом (изображение). Переднее средостение занимает опухоль большого размера, распространенная на обе дольки тимуса. Каких-либо медиастинальных структур не дифференцируется (изображение).

Отступя по 2 см от видимых краев опухоли, были рассечены обе медиастинальных плевры, перикард вместе с правым диафрагмальным нервом. Обнажена восходящая аорта, дуга аорты, верхняя полая вена (изображение). Резецирован III сегмент верхней доли правого легкого, опухоль Резецирован III сегмент верхней доли правого легкого, опухоль мобилизована из аорто-кавального промежутка (изображение). Обнажены правый и левый плече-головные стволы, проведена краевая резекция последнего (изображение). Мобилизована правая долька тимуса и удален препарат (слайд макропрепарата, макропрепарат на разрезе).

По результатам иммуногистохимического исследования - тимома типа В1, инвазия в плевру, перикард и паренхиму правого легкого. Края резекции свободны от опухолевой инфильтрации R0, pT3 N0 M0, Масаока III.

Послеоперационный период - без осложнений. Пациент выписан на 7-й день после операции.