Вопрос этиологии опухолей в человеческой истории оставался одним из самых важных и неразгаданных тем на протяжении веков. Как и почему возникает опухоль? – поиск ответа на этот вопрос начинается еще в Древней Греции, оставаясь и по сей день одним из самых актуальных вопросов в медицине.
В статье автор, профессор Паата Хорава, рассказывает об интересных исторических фактах и достижениях современной медицины. Материал показывает читателю, как формировались теории эволюции опухоли и как современная наука пришла к сегодняшним медицинским взглядам.
Эволюция представлений об этиологии опухолей
У учения об опухолях такая же продолжительная история, как и у самой медицины.
Еще в Древнем Египте и Индии имелись первые сведения об опухолях. Более подробное описание опухолей встречается в сочинениях Гиппократа. Называя в качестве причины заболевания дискразию (нарушение соотношения слизи, желтой и черной желчи в организме), Гиппократ считал породительницей опухолей ядовитую черную желчь (Melancholia carcinogenica). Данной причиной объяснялась «частая заболеваемость раком у желчных и вредных людей со склонностью к депрессии». Эти воззрения разделялись и Галеном. Авиценна считал, что «твердая опухоль» развивается вследствие флегмоны либо рожи.
В начале XIX века было доказано, что тканевый рост идет за счет размножения клеток, что, в свою очередь, стало основой клеточной теории (1839), а затем теории «целлюлярной патологии» Р. Вирхова (1855).
Во второй половине XIX века сформировались две теоретические концепции возникновения опухолей – раздражения (1863) Р. Вирхова и дисэмбриогенетическая (1877) Ю. Конгейма. В начале ХХ века возникли и другие теории, напр., «паразитарно-инфекционная теория» Р. Пфейфера и В. Подвысоцкого. Эти ученые считали опухоль особым паразитом.
И. Фибигеро в 1913 г. счел возбудителем рака желудка у крыс гельминта спироптелу, за что в 1927 г. по ошибке (?!) даже получил Нобелевскую премию. В 1903 г. А. Борелем была сформулирована вирусная теория, а в 1914 г. Т. Бовери предложил мутационную теорию. В те же годы была высказана мысль об эндогенно-метаболической зарожления опухолей. Однако ни одна из теорий не сумела убедительно объяснить естественный или же экспериментальный туморогенез.
К 50-м годам XX века было доказано, что опухоли развиваются при воздействии на организм химических и физических факторов. Приобретя много сторонников среди ученых, теория физического и химического канцерогенеза сменила вирховскую «теорию раздражения».
Изучение роли дисэмбриогенеза. К началу ХХ века были описаны некоторые опухоли дисонтогенетического происхождения, и выяснилось, что причиной их развития явились факторы «экзогенного развития». Последующие исследования положили начало «эпигенетической» теории, согласно которой возникновение опухоли есть результат нарушения клеточной пролиферации и дифференцирования.
Эволюция теории раздражения. В начале XX века был описан рак кожи и лейкоз, вызываемые рентгеновскими лучами. Очень скоро в эксперименте с ультрафиолетовыми лучами на животных была получена злокачественная опухоль, а в конце 30-х годов путем имплантирования инородных тел – саркомы мягких тканей. Эти исследования заложили основу для представлений о «физическом канцерогенезе» - развитии злокачественных опухолей из-за физических факторов.
Изучение химического канцерогенеза началось в 1755 г. с хрестоматийных наблюдений Персивеля Потта. Он описал рак мошонки у трубочистов, связав его возникновение с вредным воздействием копоти и сажи. В конце XIX века в Германии и Англии была описана частая заболеваемость опухолями мочевого пузыря у рабочих на фабриках анилиновых красителей.
В 1916 г. Р. Ямагива и К. Ичикава вызвали у кроликов рак кожи многократными втираниями каменноугольной смолы. В 1930 г. Э. Кинуэй и Д. Кук выделили из смолы бензопирен в чистом виде на назвали его канцерогеном. К концу 30-х годов были описаны десятки химических канцерогенов.
В 1938 г. Л. Шабад получил у мышей индуцированные опухоли путем введения экстракта из органов больных, скончавшихся от онкопатологии, положив начало концепции «эндогенного канцерогенеза». В 1941 г. И. Беренблюм, изучая химический канцерогенез, разделил процесс на две стадии – инициацию и промоцию.
Вирусный канцерогенез. В 1907 г. Дж. Сифо осуществил трансплантацию бесклеточного фильтрата папилломы от человека к человеку. В 1908 г. Б. Эллерман и О. Банг путем введения фильтрата плазмы вызвали у кур эритромиелолейкоз. В 1911 г. П. Роуз оповестил мир о перевивке куриной саркомы бесклеточным фильтратом.
Из-за скептического отношения к роли вирусов в этиологии опухолей вне должного внимания осталось открытие некоторых вирусов, вызывающих опухоли в человеческом организме: кожной папилломы (У. Уайли, Л. Кинджер, 1919), остроконечной кондиломы (Л. Вельц, 1919) и папилломы гортани (Э. Ульман, 1923). В 1932-34 гг. Р. Шоуп выделил вирусы из фибромы и папилломы кроликов. В том же году Б. Луке выделил вирус из рака печени жабы.
Следует особо отметить названный «молочным фактором» вирус, открытый Д. Битнером. В 1945 г. Л. Зильбер заложил основу новой концепции, впоследствии вошедшей в науку под названием «вирусо-генетической теории». В 1951 г. Л. Гросс доказал, что онкогенные вирусы передаются вертикальным путем, то есть из поколения в поколение. В 1960 г. Б. Свит и М. Хиллеман открыли онкогенный вирус, распространенный среди обезьян, и назвали его Simian vurus – SV-40. А очень скоро открыли новый вирус, онкогенный для человека: вирус Эпштейна-Бари, вызывающий назофарингеальную карциному и лимфому Беркитта.
Изучение роли наследственности. К началу XX века накопилось много материала о т.н. семейных опухолях. Был введен термин «наследственная предрасположенность» (предиспозиция). К концу 20-х годов появились сведения о том, что канцерогенные факторы (радиация, некоторые химические вещества) могут вызвать как мутации, так и опухоли у экспериментальных животных. В 1929 г. К. Бауэр расширил эту теорию, опираясь на новые данные. В то же время Б. Фишер-Вазельс сформулировал регенерационно-мутационную теорию. Данная теория о каузальном генезисе опухолей состоит в следующем: вследствие различных раздражений в тканях развиваются воспалительные процессы, при которых в результате дегенерации определенной группы клеток имеет место регенерация новой группы клеток. В результате повторной дегенерации-регенерации образуются клетки-мутанты, при наличии предрасположенности дают начало развитию опухоли. Согласно данной теории, опухоль развивается не из нормальных клеток, а из недифференцированных, образовавшихся в процессе регенерации.
К 50-м годам XX века генетики доказали, что физические и химические канцерогены повреждают геном клетки, С помощью этих данных стало возможно сблизить физическую, химическую и мутационную теории канцерогенеза. Стала реальной оценка роли генетической предрасположенности в канцерогенезе. Как пример: в 1985 г. И. Юнис развитие ретинобластомы с делецией протоонкогена в одном из локусов 13-й хромосомы.
Изучение гормоно-метаболических факторов. В 1713 г. падуанский врач У. Рамазини обратил внимание на частую заболеваемость раком молочной железы у монахинь в сравнении с мирянками. Это было первое наблюдение за гормональным раком у женщин. Из-за возможной роли гормонов в возникновении рака груди врачи к концу XIX века стали прибегать к овариэктомии. К 1915 г. сложилась гипотеза «гормонного канцерогенеза». Отдельно стоит отметить гликолитическую теорию О. Варбурга (1923-26). Гипотеза опиралась на экспериментальные данные автора, согласно которым в опухолевых клетках преобладает анаэробный гликолиз, и, соответственно, утрата полноценного дыхания являлась причиной канцерогенеза. Представленные позднее метаболические теории (теория конвергенции, теория делеции, теория изменения изоэнзимного спектра) не сумели полноценно объяснить механизмы канцерогенеза. В итоге окончательно была установлена роль метаболического гомеостаза, нервной системы и иных эндогенных факторов в канцерогенезе. Стало ясно, что в генезе опухолей решающее значение имеют физические и химические, а также эндогенные и экзогенные факторы, в том числе и онкогенные вирусы, вследствие чего монокаузализм в онкологии был отвергнут. В то же время ни одна из теорий полноценно не сумела объяснить причины возникновения опухолей.
В качестве компромисса ученым явилась эклектическая концепция, вошедшая в историю под названием «полиэтиологической теории», одинм из авторов которой считается Н. Петров. Согласно теории, опухоли развиваются при воздействии нескольких факторов. Полиэтиологическая теория являлась основанием, доказывавшим ведущую роль эндогенных (внутренний гомеостаз и наследственность) и экзогенных факторов (канцерогены) в канцерогенезе.
Основы эпигенетической концепции были заложены в конце XIX века. Согласно теории, опухоль развивается вследствие нарушения регуляции регенерации, развившегося на фоне воспалительного процесса. Ее поддержал Г. Риберт, сформулировав в 1914 г. теорию «опухолевых зародышей», называвшую этиологическим фактором канцерогенеза выход автономных зародышей из-под контроля организма. Сначала сложилось мнение, что опухоль развивается вследствие нарушения равновесия между факторами, стимулирующими и ингибирующими пролиферацию.
В 1956 г. Г. Сетрен открыл клеткоспецифичные белки, обладающие способностью подавлять митоз и в дальнейшем получившие название халонов (кейлонов).
К концу 60-х годов сложилось мнение, что опухоль является последствием пролиферации низкодифференцированных клеток на фоне дисбаланса кейлонов и антикейлонов при нарушении клеточного гомеостаза.
В формировании современных воззрений важную роль сыграло развитие онковирусологии. В 1960 г. Р. Дульбеко, а в 1961 г. Л. Зильбер предположили, что биологическая транформация клетки обусловлена интеграцией в ее ДНК фрагмента вирусного ДНК и что последний передается из поколения в поколение.
В 1961 г. Г. Темин разработал теорию провируса, согласно которой вирус находится в клетке в форме ДНК-вируса и при воздействии различных факторов приводит к биологической трансформации клетки. В 1970 г. Г. Темин и Д. Балтимор доказали синтез ДНК на матрице РНК-вируса, открыв РНК-зависимую ДНК-полимеразу или обратную транскриптазу. Вскоре М. Бишоп ввел термин «протоонкоген».
В 1971 году Р. Хюбнер и Дж. Тодаро развили гипотезу, получившую название теории онкогенов. По их мнению, существуют эндогенные онковирусы, обладающие двумя самостоятельными оперонами: вирогеном (ответственный за инфекцию) и онкогеном (детерминант трансформации). Оба оперона находятся в репаративном состоянии, активизируясь под воздействием химических, физических или биологических факторов. При активации обоих оперонов происходит биологическая трансформация клетки и продукция вирионов. Теория представляла собой компромисс, ясно показывающий роль экзо-эндогенных вирусов и канцерогенов в.
В начале 80-х годов сложилось новое направление – молекулярная онкология. По данным, полученным в результате исследований, было установлено три механизма активации протоонкогенов: 1. Изменение первичной структуры (мутация), 2. Количественный рост протоонкогенов (амплификация) и 3. Активация протоонкогена молекулярными стимуляторами (под воздействием промотора либо кооперативным действием онкогенов).
Выяснилось, что, кроме онкогенов, существуют и другие позитивные (способствующие онкогенам) и негативные (противостоящие малигнизации) гены. Их назвали генами-модификаторами и антионкогенами или генами-супрессорами соответственно.
В итоге сложилась современная концепция, назыаемая молекулярно-генетической теорией канцерогенеза. Согласно данной теории, биологическая трансформация нормальной клетки в опухолевую обусловлена изменением или повреждением ее генома, а именно интеграцией онковирусов в геном клетки либо активацией онкогенов.
Исходя из всего вышеизложенного, наука весьма приблизилась к познанию природы опухолей. В результате научно-технической революции, начавшейся с 60-70-х годов ХХ века, следует надеяться на еще большие успехи в этой сложнейшей отрасли медицины.
- Просмотры:1772
